高活性药品的风险管控措施--常新亮

阳光·务实·简单·高效常新亮2018年3月29日阳光·务实·简单·高效1.高活性药物的定义2.高活性药物法规指南要求3.OEB与OEL4.高活性药物的风险评估要点5.高活性药物风险管控措施1/44阳光·务实·简单·高效高活性药物的定义2/44阳光·务实·简单·高效高活性药物的定义ICHQ7原料药的GMP指南•highpharmacologicalactivityortoxicity…(e.g.,certainsteroidsorcytotoxicanti-canceragents)高药理活性或毒性的……（例如，某些类固醇或细胞毒性抗癌药物）•highlysensitizingmaterials,suchaspenicillinsorcephalosporins.高致敏性物质，如青霉素或头孢菌素类3/44阳光·务实·简单·高效高活性药物的定义ISPEBaseline-RiskBasedMAPPISPE基准指南-基于风险的制药产品生产根据识别危险药物并按照风险评估排序的标准•基因毒性化合物是已知的或极有可能使人致癌的物质•在低剂量给药时会产生生殖和/或发育影响的化合物•在低剂量给药时会产生严重的靶器官毒性，过敏性休克，或其他重大的不良反应的化合物4/44阳光·务实·简单·高效高活性药物的定义EMA产品基于风险的预防交叉污染的实施以及如何在多产品共线时使用风险识别建立健康接触限度指南问答2：什么产品/活性物质被认为是高危的？1.已知的基因毒性（尤其是致突变）化合物或极有可能是人类致癌物。这一组的化合物很容易辨认，因为基因毒性与药理学相关，例如DNA烷化细胞抑制剂，而且其应用通常只限于在产品特性总结中用各自的警告声明作肿瘤标记。2.低剂量可产生生殖和/或发育作用的化合物，例如有证据表明这种作用在临床剂量10mg/天（动物剂量相当于0.02mg/kg）或者在动物研究中剂量≤1mg/kg/天时可产生。3.低剂量即可产生严重的靶器官毒性或其它严重的不良反应的物质，如有证据表明这种作用在临床剂量10mg/天（动物剂量相当于0.02mg/kg）或者在动物研究中剂量≤1mg/kg/天时可产生。4.具有高效药理作用的物质，即推荐的日剂量1mg（动物剂量相当于0.02mg/kg）。5.具有高度潜在致敏性的物质。5/44阳光·务实·简单·高效6/44双刃剑病人—救命操作人员—危害阳光·务实·简单·高效7/44高活性药物法规指南要求阳光·务实·简单·高效3.6…Dedicatedfacilitiesarerequiredformanufacturingwhenamedicinalproductpresentsariskbecause:……当药品呈现下列风险，制造需要用专用设施：ii.scientificdatafromthetoxicologicalevaluationdoesnotsupportacontrollablerisk(e.g.allergenicpotentialfromhighlysensitisingmaterialssuchasbetalactams)or毒理学科学数据无法支持对风险进行控制（例如，类似于β-内酰胺一样的高致敏物料）……3.24Highlyactivematerialsorproductsshouldbestoredinsafeandsecureareas.高活性物料或产品应存放在安全的区域内。8/44阳光·务实·简单·高效5.11Whenworkingwithdrymaterialsandproducts,specialprecautionsshouldbetakentopreventthegenerationanddisseminationofdust.Thisappliesparticularlytothehandlingofhighlyactiveorsensitisingmaterials.在处理干燥物料或产品时,应采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。这尤其要应用在处理高活性或敏感物料中。9/44阳光·务实·简单·高效1.Introduction(background)第一章：简介(背景)Duringthemanufactureofmedicinalproductsaccidentalcross-contaminationcanresultfromtheuncontrolledreleaseofdust,gases,vapours,aerosols,geneticmaterialororganismsfromactivesubstances,otherstartingmaterials,andotherproductsbeingprocessedconcurrently,aswellasfromresiduesonequipment,andfromoperators’clothing.Duetotheperceivedrisk,certainclassesofmedicinalproducthavepreviouslybeenrequiredtobemanufacturedindedicatedorsegregatedself-containedfacilitiesincluding,“certainantibiotics,certainhormones,certaincytotoxicsandcertainhighlyactivedrugs”.Untilnownoofficialguidanceisavailableinordertoassistmanufacturerstodifferentiatebetweenindividualproductswithinthesespecifiedclasses.Chapters3and5oftheGMPguidelinehavebeenrevisedtopromoteascienceandrisk-basedapproachandrefertoa“toxicologicalevaluation”forestablishingthresholdvaluesforriskidentification.在药品生产期间过程中，来自原料药、其它起始物料和其它正在生产的产品的粉尘、气体、蒸汽、气溶胶、基因物质或有机物，以及来自设备上残留和操作人员服装的上述物质，均可能导致对药品的意外交叉污染。由于已经感知的风险，先前已要求在专用或隔离的自我封闭设施中生产某些类别的药品，包括“某些抗生素、某些激素、某些细胞毒性及某些高活性药物”。直到现在没有正式指南来协助生产企业区分这些特定类别中的单一产品。已修订的药品生产质量管理规范指南第三章与第五章推动了科学与基于风险的方式，并参考“毒理学评估”来建立阈值从而对风险进行辨识。10/44阳光·务实·简单·高效EMA产品基于风险的预防交叉污染的实施以及如何在多产品共线时使用风险识别建立健康接触限度指南问答问题1：公司必须所有产品都建立健康接触限度(HBELs)吗？问题2：什么产品/活性物质被认为是高危的？问题3：职业接触限值(OELs)或职业接触范围值(OEBs)可用于支持评估产品来确定他们是否可能是高危的吗？问题4：HBELs的计算可以只根据临床数据吗（如根据1/1000的最低治疗剂量建立HBEL）？问题5：可采用LD50来确定HBEL值吗？问题6：如何建立清洁目的的限度？问题7：抗寄生虫药物可以在普通设备中和其它种类的人用或兽用产品一起生产和原包装吗？问题8：在同一设施中生产不同种类的兽用产品时应考虑哪些方面？问题9：检查员应如何确定毒理学专家开发HBEL的能力？问题10：HBEL模式如何运用到早期阶段的可用数据有限的调查用药品（IMPS）？问题11：儿科药品与成人用药品或动物用药品共用设施的情况下，HEBLs需要调整吗？问题12：在符合GMP第5章20节的要求方面HBELs起到什么作用？问题13：简单地将高危产品隔离于一个专门的区域作为控制交叉污染风险的手段是可以接受的？问题14：应用指南中采用的致突变产品1.5μg/人/天概念的毒理学关注阈值（TTC）来建立一个HBEL是一种可接受的默认方法吗？11/44阳光·务实·简单·高效FDAcGMP§211.42设计与构造特点(c)操作应在明确规定且大小适宜的区域内进行。为防止污染和混淆，企业的下列操作应在隔开的或指定的区域内进行：(d)青霉素的有关制造、加工及包装操作所在设施应与其他人用药品使用的设施分开。§211.46通风、空气过滤、空气加热及冷却。(d)用于青霉素制造、加工和包装的空气处理系统应与其他人用药品使用的空气处理系统完全隔开。§211.176青霉素污染如果根据《药物中青霉素污染的检定和测量规程》（并提供参考）的具体程序进行检验，在检测限度水平发现青霉素，则该药不得进入市场。12/44阳光·务实·简单·高效ISPE指南•ISPEBaseline-RiskBasedMAPPISPE基准指南-基于风险的制药产品生产•ISPEGPG-AssessingtheParticulateContainmentPerformanceofPharmaceuticalEquipmentISPE良好实践指南-制药设备的颗粒密闭性能评估13/44阳光·务实·简单·高效第二十八条工作于高风险操作区（如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）的人员应当接受特殊的培训。第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；…中国GMP14/44阳光·务实·简单·高效WHO关于含毒害物质药品GMPWHO技术报告系列，第957FacilitiesshouldbedesignedandoperatedinaccordancewiththemainGMPprinciples,asfollows:厂房应按GMP的主要原则设计、运行，如：toensurequalityofproduct;确保产品质量；toprotecttheoperatorsfrompossibleharmfuleffectsofproductscontaininghazardoussubstances;and保护操作者不受含毒害物质产品的损害；以及toprotecttheenvironmentfromcontaminationandtherebyprotectthepublicfrompossibleharmfuleffectsofproductscontaininghazardoussubstances.保护环境不受含毒害物质产品的污染，从而保护公众不遭受可能的损害。15/44阳光·务实·简单·高效WHO关于含毒害物质药品GMPWHO技术报告系列，第957Theproductionofcertainproductscontaininghazardoussubstancesshouldgenerallybeconductedinseparate,dedicated,self-containedfacilities.Theseself-containedfacilitiesmaybeinthesamebuildingasanot