第十六章靶向制剂

•①可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活；•②可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用；•③延长有效作用时间，减少用药次数；•④通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药。第十六章靶向制剂•药物作用：•治疗作用与不良反应•不良反应：原因？•药物的选择性•盐酸多柔比星：急性白血病、淋巴瘤、软组织和骨肉瘤等恶性肿瘤•不良反应：骨髓抑制和口腔溃疡；心脏毒性；胃肠道反应等•（1）靶向制剂的概念熟练掌握•（2）靶向制剂的特点掌握•（3）被动靶向制剂了解•（4）主动靶向制剂了解•（5）物理化学靶向制剂了解第三节靶向制剂•靶向制剂又称靶向给药系统(targetingdrugsystem,TDS)，是指载体将药物通过局部给药或全身血药循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。•利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结肠靶向)、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境(如：pH值)和一些物理手段(如：磁场)，将药物传送到病变器官、组织或细胞。一、概述靶向制剂特点•定位浓集•控制释药•提高药效、降低毒性•提高病人用药的顺应性。靶向制剂适用于：①药剂学方面稳定性低或溶解度小；②生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定性（酶、pH值等）；③药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性；④临床方面的治疗指数(中毒剂量和治疗剂量之比)低和解剖屏障或细胞屏障等。靶向制剂的三要素：•成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素，即靶向制剂不仅要求药物选择性地到达特定部位的靶组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内的结构，而且要求有一定浓度的药物滞留相当时间，以便发挥药效，而载体应无遗留的毒副作用。靶向制剂的分类•按分布水平可分为三级。一级指到达靶组织或靶器官，二级指到达细胞，三级指到达细胞内的特定部位。•按靶向性原动力可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂等。二、被动靶向制剂•系利用药物载体，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。•狭义而言，被动靶向制剂是指载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的Kupffer细胞)摄取，通过正常生理过程运至肝、脾等器官的制剂。•乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作为被动靶向制剂的载体。（一）脂质体•脂质体进入体内可被巨噬细胞作为异物而吞噬摄取，在肝、脾和骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官中浓集，可治疗肿瘤扩散转移，以及肝寄生虫病、利什曼病等单核-巨噬细胞疾病。同时可明显降低药物的毒性。•脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜相似，能显著增强细胞摄取，延缓和克服耐药性，脂质体在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、内吞、融合等。（二）乳剂•乳剂靶向性特点在于它对淋巴的亲合性。乳滴静脉注射经巨噬细胞吞噬后，在肝、脾中高度浓集，实现靶向；而肌肉、皮下或腹腔注射，具有淋巴靶向性。•W/O型和O/W型乳剂虽然都有淋巴定向性，但两者程度不同。•乳剂中药物的释放机制主要有透过细胞膜扩散、通过载体使亲水性药物变为疏水性而更易透过油膜或通过复乳中形成的混合胶束转运等。•乳剂的粒径大小，乳化剂的种类、用量和乳剂的类型对靶向性有影响。（三）微球•药物制成微球后主要特点是缓释长效和靶向作用。靶向微球的材料多数是降解材料，如蛋白类、糖类、合成聚酯类。•小于3μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取，大于7μm的微球通常被肺的最小毛细血管床以机械方式截留，被巨噬细胞摄取进入肺组织或肺气泡。•微球中药物的释放机制为扩散、材料的溶解和材料的降解。（四）纳米粒•纳米粒静脉注射后，一般被单核-巨噬细胞系统摄取，主要分布于肝(60%~90%)、脾(2%~10%)、肺(3%~10%)，少量进入骨髓。有些纳米粒具有在某些肿瘤中聚集的倾向，有利于抗肿瘤药物的应用。•采用的聚合物材料和给药途径不同，纳米粒在体内的分布与消除也不同。三、主动靶向制剂•是用特殊和周密的生物识别设计，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。包括修饰的药物载体和前体药物与药物大分子复合物两大类。•修饰方法：①表面修饰；②连接特定的配体；③连接单克隆抗体。（一）修饰的药物载体1.修饰的脂质体（1）长循环脂质体（2）免疫脂质体（3）糖基修饰的脂质体2.修饰的纳米乳3.修饰的微球4.修饰的纳米球（1）聚乙二醇修饰的纳米球（2）免疫纳米球（二）前体药物和药物大分子复合物1.前体药物（prodrug）•是活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。1.前体药物（prodrug）（1）抗癌药前体药物（2）脑部靶向前体药物（3）结肠靶向前体药物四、物理化学靶向制剂•采用体外磁响应导向至靶部位的制剂称为磁性靶向制剂。1.磁性微球•磁性微球可用一步法或两步法制备，一步法是在成球前加入磁性物质，聚合物将磁性物质包裹成球；两步法先制备微球，再将微球磁化。2.磁性纳米囊（一）磁性靶向制剂•栓塞靶向制剂主要指的是，以药剂学手段，制备一含药且质量可控的微球、微囊、脂质体等制剂，通过动脉插管，将其注入到靶区，并在靶区形成栓塞的一类靶向制剂。•栓塞的目的是阻断对靶区的供血和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞含有抗肿瘤药物，则具有栓塞和靶向性化疗双重作用。（二）栓塞靶向制剂•热敏靶向制剂，是指利用外部热源对靶区进行加热，使靶组织局部温度稍高于周围未加热区，实现载体中药物在靶区内释放的一类制剂。由于制剂中药物的释放是受热控的，故而该类制剂从理论上讲可以达到随时进行，也可以达到根据肿瘤生长状况，进行控制治疗的理想状态。（三）热敏靶向制剂1.热敏脂质体•热敏脂质体是一类被研究较多的热敏靶向制剂。在相变温度时，脂质体中的磷脂双分子层从胶晶态过渡到液晶态，从而大大增加脂质体膜的通透性，加速药物的释放。2.热敏免疫脂质体•在热敏脂质体膜上将抗体交联，可得热敏免疫脂质体，在交联抗体的同时，可完成对水溶性药物的包封。这种脂质体同时具有物理化学靶向与主动靶向的双重作用。1.pH敏感脂质体•肿瘤间质液的pH值显著地低于周围正常组织，故设计敏感脂质体可达到靶向递药目的。2.pH敏感的口服结肠定位给药系统（四）pH敏感的靶向制剂•1．下列哪个属于物理化学靶向制剂()•A．脂质体•B．微球•C．复合乳剂•D．毫微粒•E．磁性纳米囊•正确答案:E•2．下列哪个属于主动靶向制剂()•A．磁性微球•B．磁性纳米囊•C．脂质体•D．毫微粒•E．前体药物•正确答案:E•3．下列哪个不属于靶向制剂的特点()•A．速释性•B．定位浓集•C．控制释药•D．提高药效、降低毒性•E．提高病人用药的顺应性正确答案:A