第九章-靶向制剂

第九章靶向制剂第一节概述一、概念靶向制剂：又称靶向给药系统(targetingdrugsystem,TDS)，是指载体将药物通过局部给药或全身血药循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。基本原理：利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结肠靶向)、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境(如：pH值)和一些物理手段(如磁场)，将药物传送到病变器官、组织或细胞。二、应用靶向制剂适用药物：（1）药剂学方面:稳定性低或溶解度小；（2）生物药剂学方面:吸收小或生物不稳定性（酶、pH值等）；（3）药物动力学方面:半衰期短、分布面广而缺乏特异性；（4）临床方面：治疗指数(中毒剂量和治疗剂量之比)低，有解剖屏障或细胞屏障等。三、靶向制剂的三要素成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素，即靶向制剂不仅要求药物选择性地到达特定部位的靶组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内的结构；而且要求有一定浓度的药物滞留相当时间，以便发挥药效，而载体应无遗留的毒副作用。四、靶向制剂的分类1．按分布水平可分为三级。一级：到达靶组织或靶器官二级：到达细胞三级：到达细胞内的特定部位。2．按靶向性原动力分分为被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂等。五、靶向性评价指标1．相对摄取率rere=(AUCi)p/(AUCi)s2．靶向效率tete=(AUC)靶/(AUC)非靶3．峰浓度比CeCe=(Cmax)p/(Cmax)s六、靶向制剂的特点1、药物主要分布于靶区周围，减少用药剂量2、降低了对人体正常组织的副作用3、通常加快药效产生时间4、可利用磁性制剂进行局部造影5、可用于阻塞肿瘤血管，使肿瘤坏死第二节被动靶向制剂一、概念被动靶向制剂(passivetargetingpreparation)系利用药物载体，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。狭义而言，被动靶向制剂是指载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞摄取，通过正常生理过程运至肝、脾等器官的制剂。乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作为被动靶向制剂的载体。二、各类被动靶向制剂（微粒给药体系）1、乳剂乳剂靶向性特点在于它对淋巴的亲和性。静脉注射经巨噬细胞吞噬后，在肝、脾中高度浓集，实现靶向；而肌肉、皮下或腹腔注射，具有淋巴靶向性。W/O型和O/W型乳剂虽然都有淋巴定向性，但两者程度不同。2．脂质体脂质体进入体内可被巨噬细胞作为异物而吞噬摄取，在肝、脾和骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官中浓集可治疗肿瘤扩散转移，以及肝寄生虫病、利什曼病等单核-巨噬细胞疾病。同时可明显降低药物的毒性。脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜相似，能显著增强细胞摄取，延缓和克服耐药性，脂质体在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、内吞、融合等。3．微球缓释长效和靶向作用。靶向微球的材料多数是降解材料，如蛋白类、糖类、合成聚酯类。小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取大于7~10μm的微球通常被肺的最小毛细血管床以机械方式截留，被巨噬细胞摄取进入肺组织或肺气泡。4．纳米粒静脉注射后，一般被单核-巨噬细胞系统摄取，主要分布于肝(60%~90%)、脾(2%~10%)、肺(3%~10%)，少量进入骨髓。有些纳米粒具有在某些肿瘤中聚集的倾向，有利于抗肿瘤药物的应用。第三节主动靶向制剂一、概念主动靶向制剂(activetargetingpreparation)：用特殊和周密的生物识别设计，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。包括1、修饰的药物载体和前体药物2、药物大分子复合物二、修饰的药物载体用修饰的药物载体作“导弹”，将药物浓集于靶区而发挥疗效的制剂。修饰方法有：①表面修饰；②连接特定的配体，③连接单克隆抗体。常见的类型：修饰的药物载体:修饰的脂质体:长循环脂质体；免疫脂质体；糖基修饰的脂质体；修饰的纳米乳；修饰的微球；修饰的纳米球；聚乙二醇修饰的纳米球；免疫纳米球三、前体药物和药物大分子复合物1．前体药物（prodrug）是活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。目的：改善母体化合物毒性作用，改变理化性质(水溶性、油水分配系数等等)，因而改变药动学特性(吸收、分布、代谢、排泄)前提药物在特定的靶部位再生为母体药物的基本条件：（1）使前体药物转化的反应物或酶均应仅在靶部位才存在或表现出活性；（2）前体药物能同药物的受体充分接近；（3）酶须有足够的量，以产生足量的活性药物；（4）产生的活性药物应能在靶部位滞留，而不漏入循环系统产生毒副作用。常见前体药物（prodrug）：（1）抗癌药前体药物一般情况下癌细胞组织的特点是碱性磷酸酯酶高，pH低。已烯雌酚二磷酸酯服用后，易在癌组织部分酶促降解，使癌部位己烯雌酚浓度高于其它正常组织，因而在治疗前列腺癌时能降低毒副作用（2）脑部靶向前体药物如氧化—还原脑内释药系统。已成功地用于多巴胺、雌二醇、青霉素等药物的脑内特异释药。许多药物由于脂溶性小而难以透过血脑屏障，因此治疗脑内疾患时疗效较差一些药物虽然有足够的亲脂性，能够进入脑部，但同样亦易于进入其它组织器官，产生不必要的毒副作用，也将大大增加给药剂量。脑内释放系统是一种以二氢吡啶-吡啶翁盐为载体的氧化—还原型前体药物，它可以特异地将药物转动到脑部，并且减少大循环中游离药物，达到靶向治疗脑疾病作用。（3）结肠靶向前体药物对口服可的松类激素治疗溃疡性结肠炎有优势常规口服激素治疗结肠炎往往效果不佳，因药物将迅速由小肠吸收产生全身作用，而仅有极小部分药物到达结肠发挥治疗作用，antedrugs的前体药物：可在大循环中迅速降解成无活性代谢物而降低毒性。如2D—葡萄糖基吡喃泼尼松口服后，虽然在小肠能迅速吸收，但吸收入血的前体药物将迅速降解为无活性代谢物，不表现毒性，而未吸收的残留前体药物到达结肠产生作用2．药物大分子复合物是指药物与生物活性大分子载体如聚合物、抗体、配体以共价键形成的分子复合物，主要用于肿瘤靶向的研究。广义上是前体药物的分支。靶向原理：大分子载体本身生理惰性，能通过识别过程(受体识别或抗体识别等)特异地趋向病灶部位(靶部位)，在该部位通过特异或非特异过程使游离药物释放，因此具有靶向作用。另一方面，由于药物释放是一个缓慢过程，因此在靶部位游离药物的浓度不致过高，特别是经筛选，可以达到控释目的。大分子载体靶向性机理：（1）内吞作用：吞噬作用和胞饮作用。（2）细胞识别：与靶细胞发生细胞识别。生物大分子如蛋白质、核酸、多糖等在体内有内源性受体，它们是细胞膜上的小片质膜。可为某些细胞上的内源性受体识别。如凝聚素，是细胞膜上的糖受体，是一类非免疫性的糖结合蛋白质，主要是识别不同糖基按一定顺序排列成的多糖或寡糖，可使细胞凝聚或使糖蛋白沉淀已有许多靶细胞上的凝聚素被分离，并找出了其特异配体，这些配体己用于设计大分子载体药物大分子载体药物分为：(1)天然大分子载体药物包括以蛋白质单克隆抗体、核酸、天然多糖等作载体药物。因为许多天然生物大分子在体内有特异受体。(2)合成高聚物载体药物由于天然大分子载体来源因难，本身可能具有抗原性，易引起免疫反应，因此由合成高聚物中寻找载体已成为一种需要。如聚乙二醇、聚N—(2—羟丙基)甲基丙烯酰胺、二乙烯醚马来酸酐及其衍生物、葡聚糖、聚氨基酸等。单克隆抗体载体药物含义：采用细胞融合技术，制备对体内靶细胞抗原具有特异性的单克隆抗体，并将药物与之结合，通过单克隆抗体的靶向分布使药物产生靶向治疗效应。由三部分组成：单克隆抗体、药物及连接二者的化学键或架桥基团。第四节物理化学靶向制剂一、磁性靶向制剂指采用体外磁响应导向至靶部位的制剂。包括：磁性微球与磁性纳米粒磁性微球(magneticmicrospheres)1．含义：是将药物与铁磁性物质包结于高分子载体材料中制成的类球形微粒状制剂。应用于体内后，利用体外磁场的效应引导药物在体内定向移动和定位集中。通常作为抗肿瘤药物的靶向载体。2．特点：磁性微球的应用可以把网状内皮系统的干扰降到最低程度。特点：（1）药物随载体被吸引到靶区周围，使靶区很快达到所需浓度，在其它部位分布量相应减少，可降低用药剂量；（2）相对减少了药物对正常组织的副作用，特别是降低对肝、脾、肾等造血和排泄系统的损害；（3）加速产生药效，可提高药物疗效等。3．常用磁性载体材料磁性载体材料应具备以下条件：(1)注射用：磁性物质粒径应在l0~20nm。保持一定斥力，可不沉降，不聚积，不堵塞血管。即使外加磁场移除，微粒也可停留在靶区。口服：磁性微球粒径可稍大。(2)进入体内的铁磁性物质，应有较大的磁导率和磁感应强度，(3)应具有最大的生物的相容性和最小的抗原性。(4)应无毒、可降解，降解物也应无毒，并能在一定时间内排出体外。且整个疗程所用铁量应不超过贫血病人常规补铁总量。(5)应具有足够的载药能力，一定的机械强度和期望的释药速度。常用的磁性载体材料：(1)铁磁性物质：①单质：纯铁、镍、钴等；②合金：铁镍合金、铁铝合金等；③氧化物：CoO、Mn2O3，Fe3O4、Fe2O3等；④混合磁性材料：由铁79％，铬10％，碳1％，镁9％组成。(2)高分子载体骨架材料微球载体材料一般均可用作磁性微球的载体骨架材料。①氨基酸聚合物如蛋白质、酶类、肽类等。②多糖类：如阿拉伯胶、淀粉、西黄曹胶等。③其它高分子聚合物如聚丙烯、聚乙烯、硅酮、聚氰基丙烯酸酯等。4．磁性微球的制备(1)氨基酸聚合物磁性微球以超微磁铁矿粒子为磁性物质。用乳化分散法制备的磁性微球，常用于注射给药。根据固化方法其制备方法也可分为加热固化法和交联剂固化法两种。(2)多糖类磁性微球采用乳化分散法中的加热固化法制成。(3)其它聚合物磁性微球以聚丙烯、聚乙烯等高分子聚合物为载体骨架材料，铁磁性物质以铁酸盐胶体溶液为最多。制备工艺主要有以下三种：①聚合物载体单体、药物及磁性物质胶体溶液三者一起混合，在介质中乳化再聚合成微球，使磁性粒子与药物分子均存在聚合物的网状结构中；②在磁性物质胶体溶液存在下，将单体聚合成磁性聚合物微球，然后再吸附药物，仅使磁性粒子保留在聚合物的网状结构中；③用已制备好的含药物微球，吸附磁性物质其表层。第三种工艺磁场响应性强二、栓塞靶向制剂栓塞靶向制剂：以药剂学手段，制备成含药且质量可控的微球、微囊、脂质体等制剂，通过动脉插管，将其注入到靶区，并在靶区形成栓塞的一类靶向制剂。栓塞的目的：阻断对靶区的供血和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞含有抗肿瘤药物，则具有栓塞和靶向性化疗双重作用。微球制剂优点：①微球对肿瘤毛细血管网的栓塞较为完全，直径大于12µm的微球被一级毛细管网所截获，直径更小的微球能到达毛细血管末梢；②微球中药物不断向肿瘤区域扩散，不但使肿瘤区的药物长时间地维持在较高浓度水平，而且降低体循环中的药物浓度，故可提高药物的治疗指数。例明胶微球明胶微球大小均匀，分散性好，遇水略有膨胀，30分钟膨胀率约27.9％。明胶微球除用于肝、肾肿瘤动脉柱塞外，还可用于肺大咯血的止血，目前正研制带抗结核药物的明胶微球。三、热敏靶向制剂热敏靶向制剂：指利用外部热源对靶区进行加热，使靶组织局部温度稍高于周围未加热区，实现载体中药物在靶区内释放的一类制剂。制剂中药物的释放是受热控的，可以到根据肿瘤生长状况，进行控制治疗。包括：1．热敏脂质体在相变温度时，脂质体中的磷脂双分子层从胶晶态过渡到液晶态，从而大大增加脂质体膜的通透性，加速药物释放。2．热敏免疫脂质体在热敏脂质体膜上将抗体交联，可得热敏免疫脂质体，同时具有物理化学靶向与主动靶向的双重作用。四、pH敏感靶向制剂pH敏感脂质体因肿瘤间质液的pH值显著地低于周围正常组织，故设计敏感脂质体可达到靶向递药目的。pH敏感的口服结肠定位给药系统