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常见多重耐药菌的判断治疗药学部张晶卫生部重点监控的6种MDRO•MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌–判断标准：对苯唑西林耐药或头孢西丁诱导实验阳性•CRAB：耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌–判断标准：对亚胺培南或美罗培南耐药•VRE：耐万古霉素肠球菌–判断标准：对万古霉素耐药卫生部重点监控的6种MDRO•ESBLs：产超广谱β内酰胺酶细菌，包括：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌等–判断标准：对第3和4代头孢菌素和氨曲南耐药•CRE：耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌–判断标准：对亚胺培南等碳青霉烯类耐药•MDR/XDRPA：多重耐药/泛耐药铜绿假单胞菌–判断标准：对亚胺培南等碳青霉烯类耐药–意义：易变为对所有抗菌药物全耐药主要内容MRSA的判定与治疗MDR/XDR-PA的判定与治疗ESBLs（+）细菌的判定与治疗CR-AB的判定与治疗MRSA的判定与治疗•耐甲氧西林金黄色葡萄球菌:含有mecA基因或者苯唑西林MIC≥2μg/ml的金黄色葡萄球菌菌株，称为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。MRSA对目前已经上市的所有β-内酰胺类抗生素耐药。MRSA的判定与治疗试验药物可被推测的药物苯唑西林所有青霉素、头孢菌素、-内酰胺酶抑制剂复合药、碳青霉烯类四环素多西环素、米诺环素、金霉素、土霉素红霉素罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、地红霉素克林霉素林可霉素革兰氏阳性菌常用实验药物及其代表的药物MRSA的判定与治疗MRSA的实验室检查纸片扩散法苯唑西林头孢西丁头孢西丁纸片检测MRSA的敏感性和特异性高，终点容易判读，是首选的初筛方法。头孢西丁纸片结果为耐药，应报告为苯唑西林耐药。由于存在非mecA基因介导的苯唑西林耐药，如果苯唑西林纸片法结果为耐药，要检测苯唑西林最低抑菌浓度(MIC)，如MIC≥4μg/ml，即使mecA基因和PBP2a检测为阴性，也要报苯唑西林耐药。MRSA的判定与治疗皮肤及软组织感染社区获得性皮肤脓疱病及皮肤溃疡单纯皮肤脓肿夫西地酸或莫匹罗星软膏局部治疗切开和引流，不常规使用抗菌药MRSA的判定与治疗皮肤及软组织感染难以引流的脓肿多部位脓肿脓肿周围出现蜂窝组织炎切开引流效果不好者口服TMP-SMX、四环素类(多西环素或米诺环素)和利奈唑胺，建议疗程5-10日MRSA的判定与治疗复杂皮肤软组织感染深部软组织感染外科伤口的感染较大的脓肿、蜂窝组织炎皮肤溃疡或烧伤部位的感染外科清创并联合抗菌药治疗万古霉素利奈唑胺达托霉素MRSA的判定与治疗泌尿系感染单纯泌尿系感染复杂泌尿系感染呋喃妥因、磷霉素、甲氧苄胺嘧啶、复方新诺明等口服药物治疗建议选用万古霉素、达托霉素抗感染治疗MRSA的判定与治疗骨、关节感染以外科综合治疗为基础首选万古霉素静脉输注或联合静脉应用利福平、夫西地酸钠治疗MRSA的判定与治疗菌血症万古霉素或利奈唑胺疗程至少2周对体内有植入假体、转移性感染灶或有发生感染性心内膜炎高危因素者，疗程应延长至4～6周。寻找感染来源并评价严重程度建议对血流感染者常规行超声心动图检查MRSA的判定与治疗感染性心内膜炎寻找感染来源并评价严重程度成人感染性心内膜炎万古霉素，静脉治疗，至少6周有人工瓣膜的感染性心内膜炎万古霉素，静脉治疗，并联合利福平（静脉或口服）0.6gq8h,至少6周MRSA的判定与治疗万古霉素治疗MRSA肺炎的临床失败率在40%以上，治疗失败与剂量不足有关，建议其血清谷浓度要在15～20μg/ml以上!建议万古霉素或利奈唑胺静脉治疗轻症患者，如对磷霉素、夫西地酸敏感、可选用根据感染的严重程度治疗7～21天MRSA的判定与治疗眼部及中枢神经系统感染建议对血流感染者常规行超声心动图检查眼部浅部感染眼部深部感染中枢神经系统感染夫西地酸、氯霉素或庆大霉素万古霉素单独或联合利福平治疗,对有脑室引流道、中枢神经系统有化脓灶或脓肿者，在抗MRSA治疗同时，尽早考虑拔出引流道或进行脓肿切开引流主要内容MRSA的判定与治疗MDR/XDR-PA的判定与治疗ESBLs（+）细菌的判定与治疗CR-AB的判定与治疗目的和意义ESBLs实验室检测3ESBLs流行概况12ESBLs治疗药物4ESBLs的经验治疗5不同感染部位的治疗6ESBLs感染的管理7目的和意义•肠杆菌科细菌是临床感染性疾病中最重要的致病菌，耐药肠杆菌科细菌最重要的耐药机制是产生超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrumbeta-lactamases，ESBLs）。•ESBLs是由质粒介导的2be、2ber，2de和2e类β-内酰胺酶；除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环酰胺类氨曲南；能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制。（国内常见CTX-M）•针对产ESBLs肠杆菌科细菌引起感染如何进行早期诊断、合理治疗等已成为临床急需解决的重要问题。常见产ESBLs菌株•大肠埃希菌•肺炎克雷伯菌•产酸克雷伯菌•变形杆菌俞云松..中华医学杂志，2006,86（9）:641-644.目的和意义ESBLs实验室检测3ESBLs流行概况21ESBLs治疗药物4ESBLs的经验治疗5不同感染部位的治疗6ESBLs感染的管理7ESBLs在各国流行情况日本3.1%俄罗斯47%德国1-5%印度76.8%DiagnMicrobiolInfectDis2001;41:183–189.JpnJAntibiot.2011Apr;64(2):53-95.EurJInternMed.2012Mar;23(2):192-5.我国ESBLs检出率高39.9%51.7%53.0%55.6%56.5%50.70%39.1%45.2%42.0%43.4%41.4%38.50%200520062007200820092011E.coliK.pneumoniae2005-2011CHINET细菌耐药性监测社区感染产ESBLs细菌的比例研究作者（年份）产ESBLs大肠埃希菌（%）产ESBLs肺炎克雷伯菌（%）HayakawaKetal(2013)10.9-LingTKetal(2006)1617HawserSPetal(2009)3615.2王辉等（2012）-38.8赵德军等（2008）13.5-AntimicrobAgentsChemother.2013Aug;57(8):4010-8.AntimicrobAgentsChemother.2006Jan;50(1):374-8.AntimicrobAgentsChemother.2009Aug;53(8):3280-4.中华结核和呼吸杂志.2012，35（2）:113-119中华医院感染学杂志.2008，18（11）：1627-1631CTM基因型占ESBLs基因型的比例美国85.4%中国70%AntimicrobAgentsChemother.2013Aug;57(8):4010-8.中华检验医学杂志.2004,27(9)：590-593JInfect.2007Jan;54(1):53-7.中华检验医学杂志2009;32(10)：1114-1119近10年中国CTX-M型ESBLs占ESBLs所有基因型的70%以上[16-18]。CTX-M-15型ESBLs比例明显上升[18,19]。携带CTX-M-15型ESBLs的细菌常常仅对碳青霉烯类、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等敏感性保持在80%以上.目的和意义ESBLs实验室检测2ESBLs流行概况31ESBLs治疗药物4ESBLs的经验治疗5不同感染部位的治疗6ESBLs感染的管理7CLSI推荐ESBLs检测方法筛选方法表型确证试验纸片扩散法微量肉汤稀释法纸片扩散法微量肉汤稀释法对肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和大肠埃希菌抑菌圈：头孢泊肟≤17mm头孢他啶≤22mm氨由南≤27mm头孢噻肟≤27mm头孢曲松≤25mm奇异变形杆菌：头孢泊肟≤22mm头孢他啶≤22mm头孢噻肟≤27mm符合以上任何一项即可能产ESBLs对肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和大肠埃希菌最低抑菌浓度（MIC）：头孢他啶≥2μg/mL氨曲南≥2μg/mL头孢曲松≥2μg/mL头孢噻肟≥2μg/mL头孢泊肟≥8μg/mL对奇异变形杆菌最低抑菌浓度（MIC）：头孢他啶≥2μg/mL头孢噻肟≥2μg/mL头孢泊肟≥2μg/mL提示菌株可能产ESBLs头孢他啶和头孢他啶/克拉维酸、头孢噻肟和头孢噻肟/克拉维酸，两个组合中任何一组加克拉维酸比不加克拉维酸的抑菌环直径增大值≥5mm即为产ESBLs头孢他啶和头孢他啶/克拉维酸、头孢噻肟和头孢噻肟/克拉维酸，两个组合中任何一组加克拉维酸比不加克拉维酸的MIC降低3个或3个以上稀释度即为产ESBLsClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.PerformanceStandardsforAntimicrobialSusceptibilityTesting:TwentiethInformationalSupplementM100-S19.CLSI,Wayne,PA,USA,2009.CLSI和EUCAST部分头孢菌素对肠杆菌科细菌折点的变化标准20092010CTX/CROFEPCAZATMCTXFEPCAZATMEUCASTS ≤ 1S ≤ 1S ≤ 1S ≤ 1S ≤ 1S ≤ 1S ≤ 1S ≤ 1R 2R 8R 8R 8R 2R 4R 4R 4CLSIS ≤ 8S ≤ 8S ≤ 8S ≤ 8S ≤ 1S ≤ 8S ≤ 4S ≤ 4R ≥ 64R ≥ 32R ≥ 32R ≥ 32R ≥ 4R ≥ 32R ≥ 16R ≥ 16注：CTX,头孢噻肟；CRO,头孢曲松；FEP,头孢吡肟；CAZ,头孢他啶；ATM,氨曲南；S,敏感；R,耐药ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.PerformanceStandardsforAntimicrobialSusceptibilityTesting:TwentiethInformationalSupplementM100-S20.CLSI,Wayne,PA,USA,2010.EUCASTexpertrulesinantimicrobialsusceptibilitytesting.ClinMicrobiolInfect2013;19:141-160.对ESBLs实验室检测的建议•目前国内大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中流行的ESBLs基因型主要为CTX-M型，对头孢噻肟和头孢曲松水解能力强，对头孢他啶和头孢吡肟也有水解能力，但按照CLSI折点和解释标准，将有相当部分产ESBLs菌株报告对头孢他啶和头孢吡肟敏感。•需要注意的是EUCAST关于头孢他啶和头孢吡肟的折点与CLSI存在明显的差异，而且目前也缺乏足够的临床数据证明新折点能较好的预测临床疗效。•CLSI和EUCAST将头孢菌素的折点降到1～4μg/ml比较狭窄的范围，对药敏方法准确性要求较高，而实验室通常采用自动化仪器报告MIC，可能会产生较大误差，E试验法准确性较高但限于成本难以在实验室常规开展。•建议国内实验室可以根据CLSI新折点解释和报告药敏结果，但仍需常规检测和报告ESBLs，以指导临床合理选择抗菌药物。•如果实验室未常规报告ESBLs检测结果，临床可根据CLSI初筛结果推测可能的产酶株。ScandJInfectDis2002;34:567–73.JAntimicrobChemother.2013May12.目的和意义ESBLs实验室检测2ESBLs流行概况41ESBLs治疗药物3ESBLs的经验治疗5不同感染部位的治疗6ESBLs感染的管理7产ESBL菌株所致感染的抗菌治疗原则•早期进行病原诊断及药敏试验，确定患者是否存在产ESBL细菌感染；•及时进行经验治疗：产ESBL细菌感染的经验治疗需要综合当地ESBL发生率、感染来源（医院或社区获得）、患者基础疾病及ESBL感染危险因素等，推测ESBL发生的可能性大小，从而决定选用抗菌药是否需要覆盖产ESBL细菌；•根据感染的严重程度选用抗菌