西妥昔单抗

西妥昔单抗本品可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面的EGF受体特异性结合，并竞争性阻断EGF和其他配体，如α转化生长因子（TGF-α）的结合。本品是针对EGF受体的IgG1单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。简介英文商品名：ERBITUX原产地英文药品名：Cetuximab中文参考商品译名：爱必妥份子结构名：西妥昔单抗包装规格及销售价：100毫克/50毫升/瓶(附加过滤器)中文剂型：注射剂100毫克/20毫升/瓶(免过滤器)计价单位：瓶产地国家：德国生产厂家：德国默克里昂制药公司适应症：结肠直肠癌扩大适应症：鼻咽癌,肺癌西妥昔单抗药理作用本品单剂治疗或与化疗、放疗联合治疗时的药动学呈非线性特征。当剂量从20mg/m2增加到400mg/m2时，药时曲线下面积（AUC）的增加程度超过剂量的增长倍数。当剂量从20mg/m2增加到200mg/m2时，清除率（Cl）从0.08L/(m2.h)下降至0.02L/(m2.h)，当剂量200mg/m2时，Cl不变。表观分布容积（Vd）与剂量无关，接近2～3L/m2。本品400mg/m2滴注2小时后，平均最大血药浓度（Cmax）为184μg/ml（92～327μg/ml），平均消除半衰期（t1/2）为97小时（41～213小时）。按250mg/m2滴注1小时后，平均Cmax为140μg/ml（120～170μg/ml）。在推荐剂量下（初始400mg/m2，以后一周250mg/m2）到第3周时，本品达到稳态血药浓度，峰值、谷值波动范围分别为168～235和41～85μg/ml。平均t1/2为114小时（75～188小时）。临床评价一项多中心随机Ⅱ期临床对照研究评价了本品治疗转移性结直肠癌的疗效，329例EGF受体过度表达的受试者中，206例为男性，平均59岁（26～84岁），58%为结肠癌患者，40%为直肠癌患者，其中63%的患者用奥沙利铂（oxaliplatin）治疗无效。研究中患者随机分成2组，本品和伊立替康联用组218例，本品单用组111例。本品的初始剂量为一周400mg，随后一周250mg，治疗终点为疾病进展或出现不能耐受的不良反应。伊立替康的使用剂量为每3周350mg/m2，每2周180mg/m2，或第6周4次125mg/m2。结果显示，联合治疗组和本品单用组有效率分别为22.9%和10.8%。疗效平均持续时间，联合治疗组和本品单用组分别为5.7和4.2个月；与本品单用组相比，联合治疗组患者明显延缓了疾病的进展。另一项多中心单组开放性临床研究，评价了138例EGF受体过度表达的转移性结直肠癌患者接受本品与伊立替康联用的疗效。患者先前均接受过伊立替康治疗，其中74例在治疗后EGF受体仍呈过度表达。本?返某跏技亮课?恢?400mg，随后一周250mg直至疾病发展哐出现不能耐受的不良反应。伊立替康的使用剂量为每3周350mg/m2，每2周180mg/m2，或每6周4次125mg/m2。总有效率为15%，平均疗效持续时间为6.5个月，而伊立替康治疗无效组有效率为12%，平均疗效持续时间6.7个月。另一项多中心单组开放性临床研究，评价了57例EGF受体过度表达的转移性结直肠癌患者单用本品治疗的疗效，患者先前均接受过伊立替康治疗，其中28例在接受伊立替康治疗后EGF受体仍呈过度表达。经本品治疗后，总有效率为9%，其中伊立替康治疗无效组的有效率为14%，疾病进展的平均时间分别为1.4和1.3个月。两组的疗效持续时间平均为4.2个月。【适应症】本品单用或与伊立替康(irinotecan)联用于表皮生长因子（EGF）受体过度表达的，对以伊立替康为基础的化疗方案耐药的转移性直肠癌的治疗。不良反应本品耐受性好，不良反应大多可耐受，最常见的是痤疮样皮疹、疲劳、腹泻、恶心、呕吐、腹痛、发热和便秘等。其他不良反应还有白细胞计数下降、呼吸困难等。皮肤毒性反应（痤疮样皮疹、皮肤干燥、裂伤和感染等）多数可自然消失。少数患者可能发生严重过敏反应、输液反应、败血症、肺间质疾病、肾衰、肺栓塞和脱水等。在接受本品单药治疗和本品与伊立替康联合治疗的患者中，分别为5%和10%的患者因不良反应退出。注意事项使用本品前应进行过敏试验，静脉注射本品20mg，并观察10分钟以上，结果呈阳性的患者慎用，但阴性结果并不能完全排除严重过敏反应的发生。本品常可引起不同程度的皮肤毒笥反应，此类患者用药期间应注意避光。轻至中度皮肤毒笥反应无需调整剂量，发生重度皮肤毒性反应者，应酌情减量。研究发现妇性患者的药物清除率较男性低25%，但疗效和安全性相近，无需根据性别调整剂量。因本品能透过胎盘屏障，可能会损害胎儿或影响妇性的生育能力，故孕妇及未采取避孕措施的育龄妇女慎用。因本品可通过乳汁分泌，故哺乳期妇女慎用。在本品对儿童患者的安全性尚未得到确认前，儿童禁用。严重的输液反应发生率为3%，致死率低于0.1%。其中90%发生于第1次使用时，以突发性气道梗阻、荨麻疹和低血压为特征。因部分输液反应发生于后续用药阶段，故应在医生监护下用药。发生轻至中度输液反应时，可减慢输液速度或服用抗组胺药物，若发生严重的输液反应需立即停止输液，静脉注射肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药物并给予支气管扩张剂及输氧等治疗。部分患者应禁止再次使用本品。此外，在使用本品期间如发生急性发作的肺部症状，应立即停用，查明原因，若确系肺间质疾病，则禁用并进行相应的治疗。剂量用法推荐起始剂量为400mg/m2，滴注时间120分钟，滴速应控制在5ml/min以内。维持剂量为一周250mg/m2，滴注时间不少于60分钟。提前给予H1受体阻断剂，对预防输液反应有一定作用。使用前勿振荡、稀释。【规格】每50ml含有本品100mg【储藏】2～8℃下可保存12小时以上，20～25℃下可保存8小时以上。尼妥珠单抗尼妥珠单抗，是我国第一个用于治疗恶性肿瘤的功能性单抗药物泰欣生。单克隆抗体是针对特异抗原产生的特异纯化抗体，它具有高度专一性，能够特异性针对肿瘤细胞进行靶向治疗，从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，因而有“生物导弹”之称。该类药物具有靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点，并能增强放、化疗的治疗效果，代表着肿瘤治疗领域的最新发展方向。肿瘤分子靶向治疗取得新进展中国第一个人源化单抗药物泰欣生疗效显著相当长的一段时间，中国的靶向药物市场主要被外国进口药物所垄断，2008年，我国第一个用于治疗恶性肿瘤的功能性单抗药物泰欣生（尼妥珠单抗）获准上市，首次打破了国外垄断。EGFR在多种实体瘤中过度表达，如头颈癌、肺癌、结直肠癌中，都存在EGFR过度表达现象。EGFR的过度表达与肿瘤的高侵袭力、高转移性及不良预后高度相关。泰欣生（尼妥珠单抗，Nimotuzumab），是全球第一个以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点的单抗药物，中国第一个治疗恶性肿瘤的人源化单克隆抗体。泰欣生能够竞争性结合EGFR，阻断由EGFR与其介导的下游信号转导通路，从而抑制肿瘤细胞增殖、诱导分化、促进细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成、增强放化疗疗效。目前，泰欣生已在中国、美国、德国、加拿大、日本、古巴、印度等20个国家进行多项临床研究，正在开展或已经完成的临床试验约100余项，已入组患者近5000例，包括泰欣生联合放疗、化疗治疗鼻咽癌、头颈部肿瘤、神经胶质瘤、结直肠癌、胰腺癌、食管癌、肝癌、非小细胞肺癌等实体瘤。临床研究证实，患者疾病控制率高，生存获益显著，不良反应轻微，具有很高的临床应用价值。1、泰欣生治疗头颈部肿瘤一项泰欣生联合放疗治疗晚期头颈部肿瘤的临床研究显示，患者3年生存率高达66.7%，而单纯放疗的3年生存率仅为40%左右，泰欣生显著提高了放疗的疗效。一项泰欣生治疗晚期鼻咽癌（头颈部肿瘤的一种）临床研究，泰欣生联合放疗有效率为100%，肿瘤完全缓解率为90.63%。3年生存期随访结果显示，与单纯放疗相比，泰欣生联合放疗组3年生存率为84.29%，较之对照组提高了近10个百分点，显著延长了患者的生存时间。不久前在美国放射肿瘤年会（ASTRO）上发布了一组令人振奋的研究数据，泰欣生联合同步放化疗的有效率达100%，完全缓解率为90%。国际上对于癌症“治愈”的概念，是指患者无病生存5年以上为治愈。泰欣生治疗头颈部肿瘤、鼻咽癌高达90%的肿瘤完全缓解率，坚定了患者获得痊愈的信念。该项临床研究另一组分析表明，泰欣生联合放疗与标准的同步放化疗疗效相当，这为不能耐受强烈化疗的晚期头颈部肿瘤患者提供了一个新的解决方案，可以免受化疗之苦。2、泰欣生治疗恶性神经胶质瘤在第44届美国临床肿瘤学会年会(ASCO2008)上，泰欣生联合放疗显著延长弥散性内源性脑桥胶质瘤儿童及青少年生存期的Ⅲ期临床研究报告，引起了与会专家的广为关注。这是一项在德国、俄罗斯、意大利多个国家开展的临床研究，入组患者均为新诊断的患者。研究结果显示：共有41例患者可评估，其中，4例（9.8%）患者部分缓解（PR），27例（65.8%）患者疾病稳定（SD），中位疾病控制时间（DDC）为195天（28-645天）。中位无疾病进展时间（PFS）为177天，中位生存时间为292天。患儿耐受性良好，没有患者因无法耐受而退出研究。较之强烈的化疗方案，泰欣生联合放疗，患儿疾病控制时间延长，生活质量高。2008年底召开的美国癌症研究学会年会(AACR2008)公布了一项泰欣生联合放疗治疗恶性神经胶质瘤的随机、对照、双盲、多中心临床研究，80例患有恶性神经胶质瘤的患者随机分组，试验组接受放疗联合尼妥珠单抗治疗，对照组接受放疗联合安慰剂治疗。研究结果显示：试验组中位生存期为16.43个月，对照组为10.49个月，患者生存期获益显著。由于泰欣生在晚期恶性神经胶质瘤治疗取得的突出成就，2004年，该药通过了美国FDA及欧盟药监局EMEA的双重认证，获批晚期神经胶质瘤孤儿药资格。该药有望获批作为儿科治疗晚期恶性神经胶质瘤胶质瘤的一线治疗药物。3、泰欣生治疗消化系肿瘤在刚刚结束的2009年ASCOGI（美国临床肿瘤学大会胃肠道肿瘤）会议上，公布了泰欣生联合伊立替康用于经伊立替康治疗失败后转移性结直肠癌患者的II期临床研究最新中期结果。该研究所有入组患者均接受过标准的治疗（排除受过EGFR单抗治疗），经伊立替康化疗后疾病出现进展。入组患者中100%既往接受过伊立替康的治疗，89%接受过奥沙利铂的治疗，45%接受过VEGF单抗的治疗。治疗方案为：尼妥珠单抗400mg，静脉滴注，每周一次；伊立替康延续入组前的治疗剂量；治疗持续至患者疾病进展。临床研究数据显示：共有58例可评估患者入组。其中有2例（3.4%）部分缓解（PR），27例（46.4%）疾病稳定（SD）。PFS为12周，OS为9.3个月。毒性反应极轻。没有出现输液反应。只有15例患者（26%）出现I、II级皮疹。2例出现I级低镁血症。没有患者因为不良事件中止治疗。其中对17例患者的组织标本进行KRAS检测，大约30%出现KRAS突变。KRAS突变型的PFS为12周，而野生型的PFS为18周。该研究中期结果显示：尼妥珠单抗联合伊立替康，能够逆转伊立替康的耐药。与其它EGFR单抗相比，泰欣生联合伊立替康，疾病控制率（PR+CR+SD）达到50%，OS也基本接近西妥昔单抗联合伊立替康既往报道的数据。尼妥珠单抗与EGFR的亲和力和其它EGFR单抗有所不同，它与EGFR为双价结合，而其他单抗为单价、双价同时结合。这意味着尼妥珠单抗可能对EGFR中高度表达更有效，同时由于与正常组织结合不稳定，其毒副反应发生率较低。在欧洲，正在进行泰欣生联合吉西他滨治疗晚期难以控制的胰腺癌临床试验，结果显示：该药使患有晚期难以控制肿瘤的患者临床获益显著。由于泰欣生在晚期胰腺癌治疗疗效颇令人鼓舞，2008年4月，欧盟药监局（EMEA）批准该药作为胰腺癌孤儿药资格，准予进行临床。4、药物选择性高，安全性好泰欣生有一个非常突出的特点，