《药物化学基础(中职药剂专业)》第3章：镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药

第3章镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药当你遇到考试压力大的时候，失眠睡不着怎么办呢？19:46第一节镇静催眠药睡眠的作用失眠的危害失眠怎么办？19:46主要内容第1节镇静催眠药一、巴比妥类二、苯并二氮杂类三、氨基甲酸酯类四、其他类第2节癫痫病药一、乙内酰脲类及其同形物二、二苯并氮杂类第3节抗精神失常药一、吩噻嗪类二、其他类19:46学习目标掌握镇静催眠药、抗癫痫病药、抗精神失常药的分类、结构类型；典型药物苯巴比妥、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪的结构、理化性质、稳定性及其应用。理解苯并二氮杂类药物的结构特征，地西泮、卡马西平、奋乃静等药物的结构、理化性质及用途。了解氨基甲酸酯类及其它类药物。19:46第1节镇静催眠药特点：不同剂量产生不同作用镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。小剂量镇静中等剂量催眠大剂量麻醉、抗癫痫过量死亡19:46第3章镇静催眠药作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑概念：1.抑制中枢神经的兴奋性；2.同一药物剂量不同作用不同；①小剂量产生镇静；②中剂量产生催眠；③大剂量产生致死性的呼吸抑制、循环衰竭。3.长期使用产生精神依赖性和耐受性注意！本章使用的药物管理特殊啊精神药品精神药品19:46第1节镇静催眠药★分类：巴比妥类:苯巴比妥(鲁米那），硫喷妥钠苯并二氮杂类：氯氮卓，地西泮（安定），奥沙西泮（地西泮的活性代谢产物）氨基甲酸酯类：甲丙氨酯其他类：水合氯醛19:46一、巴比妥类（一）基本结构、类别、常用药物：NHNR3OOOR2R11234565，5-二取代巴比妥酸—苯巴比妥、司可巴比妥、异戊巴比妥、硫喷妥钠1，5，5—三取代巴比妥酸—海索比妥19:46常用的巴比妥类药物：NHNR3OOOR2R1R2R3R1HC2H5CHCH2CHCH3CH3HCH3CH3CH2CHCH2CH3CHCH2CH2CH3HNNHOOCH3CH2CH2CHH3CSNaH5C2C2H5化学结构药物名称苯巴比妥司可巴比妥异戊巴比妥海索比妥硫喷妥钠19:46（二）理化通性：HHR1OOOR2NN注射剂需制成粉针临用现配丙二酰脲结构,弱酸性丙二酰脲结构,易开环水解失效与NaOH或Na2CO3反应生成水溶性盐鉴别、区别或沉淀含量与铜吡啶反应显紫色或绿色与AgNO3反应生成白色沉淀丙二酰脲结构与重金属反应可供做注射剂用19:462：巴比妥类药物：弱酸性因为具有二个内酰胺（CONH）-内酰亚胺（C=N）互变异构质子可形成烯醇式，所以显弱酸性2：能与NaCo3或NaoH形成钠盐,钠盐水溶液避免与空气接触：为什么巴比妥类药物的钠盐水溶液吸收CO2或与酸性药物配伍析出沉淀的反应19:46水解性：内酰胺(-CONH-)结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解放出氨气.19:463、与重金属铜、汞、银形成盐的性质（可用于鉴别）：a.吡啶-硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶-硫酸铜试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。作为一个药品检验人员,你如何区别二个白色的药片呢(一个是苯巴比妥,一个是硫喷妥钠)19:465银盐反应：遇硝酸银试液，生成银盐沉淀巴比妥类药物与AgNO3的反应:Na2CO3Na2CO3AgNO3AgNO3NHNHOOOR1R2R2R1OOONNHNaR2R1OOONNHAgAgNNOOR1R2OAgHNNHOOORR'2AgNaHNNOORR'O-NNORR'OAgNaOHNNOORR'OAgHNNOORR'OAgNNORR'OAgAgOAgNO3HNNOORR'ONaAgNO3Na2CO3AgNO319:46（四）构效关系:1.5位双取代才有镇静催眠作用，无取代或单取代衍生物无作用。取代基可以是烷烃、芳烃、卤烃或烯烃。若为饱和直链烃或芳烃时，作用时间较长；如果是支链烃或不饱和烃，作用时间较短。苯巴比妥：长效，司可巴比妥：短时R1和R2的碳原子总数在4～8时，镇静催眠作用良好。2.在氮原子上的氢原子可被甲基取代。变为超短时,二个都引入甲基:惊厥5.以硫原子代替氧原子，吸收和起效加快，作用时间短硫喷妥钠：静脉麻醉药NNR1R2OOOHH可以硫代氧3.可以甲基取代2.1.必须是双取代，取代基类型及碳原子总数影响药效和作用19:46为什么巴比妥酸无活性？巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障进入脑内的药量极微无镇静、催眠作用NHOOOR1HHN135pKa未解离百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.0219:46取代基的结构要求1)总碳数以4-8为最好，碳数超过8则产生惊厥作用2)在氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用3)将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加,如硫喷妥钠，起效快4)饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长5)支链或不饱和时，作用时间短NNR1R2OOOHH可以硫代氧3.可以甲基取代2.1.必须是双取代，取代基类型及碳原子总数影响药效和作用19:46内容小结1，理化性质：弱酸性，水解性，与铜吡啶反应（具丙二酰脲结构），与银盐反应2，作用和代谢3，构效关系19:46请问你听过迷昏药、蒙汗药吗？你知道是哪个药物吗19:46二、苯并二氮杂类基本结构：1，4—苯并二氮杂临床常用药物：地西泮、硝西泮、氯硝西泮、氟西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、三唑仑、咪达唑仑、依替唑仑、溴替唑仑。NN1419:46二、苯并二氮杂卓类发展：20世纪60年代发展的一类药物，疗效好，安全作用：镇静、催眠、抗焦虑的首选药物，•基本结构•发展及常用药物•化学命名•构效关系•代表药物：地西泮主要内容：氯氮卓（利眠宁）1960年首先于用于临床。结构简化后得到地西泮（安定）。（二）发展及常用药物NNClNHCH3O地西泮的代谢产物有哪些呢?1:奥沙西泮,劳拉西泮19:46在苯二氮卓环1，2位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如:R1R2NamesHH艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑(蒙汗药)NNNNClR2R119:46【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药）强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg~0.5mg，19:46（一）基本结构：1，4-苯并二氮杂卓卓氮杂卓苯并氮杂卓苯并二氮杂卓常用苯并二氮杂药物：药物名称R1R2R3R4地西泮CH3HHCl硝西泮HHHNO2氯硝西泮HHClNO2氟西泮(CH2)2N(C2H5)2HFCl奥沙西泮HOHHCl劳拉西泮HOHClCl19:46常用苯并二氮杂药物：NClNNNR2HClCH3HCH3HR1R2R1艾司唑仑阿普唑仑三唑仑FNNClNH3CNNNClNH3CSBrNNNNH3CSClH5C2咪达唑仑依替唑仑溴替唑仑19:46母核：1，4苯并二氮杂卓NNOCH3Cl12345678919:46二、苯并二氮杂类代表药：地西泮（安定）结构与性质：NNOClCH3经氧瓶燃烧法进行有机破坏溶于硫酸在紫外光灯下检视亚胺及内酰胺结构，易水解溶液显氯化物的特殊反应显黄绿色荧光注射液调节pH，控制灭菌温度供鉴别19:46NNOCl12457（五）地西泮1、性质：遇酸(或碱液)受热易被水解---水解性酰胺水解-----1,2开环亚胺水解-----4‘5开环19:46请问你知道什么是亚胺吗？亚胺是羰基（醛羰基或酮羰基）上的氧原子被氮所取代后形成的一类有机化合物，通式是R2C=NR′，不稳定，易水解19:46氧瓶燃烧法系将有机药物在充满氧气的燃烧瓶中进行燃烧，俟燃烧产物被吸入吸收液后，再采用适宜的分析方法来检查或测定卤素或硫等元素的含量。19:46你知道地西泮的临床应用有哪些吗?抗焦虑,镇静催眠,抗惊厥,抗癫痫19:46二、苯并二氮杂类代表药：艾司唑仑结构与性质稀盐酸溶液加热煮沸，水解产物显芳香第一胺的反应主要用于失眠，焦虑，也可用于惊厥、癫痫及麻醉前给药NNNNCl19:46三、氨基甲酸酯类(了解)代表药：甲丙氨酯Meprobamate结构与性质治疗神经官能症的焦虑、紧张和失眠，尤其适用于老年失眠患者★。但易成瘾，作用弱，现已极少使用。CCH3CH2OCONH2CH2OCONH2CH3CH2CH2即含酯键又有酰胺键，在一般条件下较稳定，但在酸或碱溶液中加热时，易水解19:46第二节抗癫痫药你知道癫痫的发病机制吗?抗癫痫药又是如何作用的呢?癫痫是大脑细胞突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病抗癫痫药:抑制脑细胞异常放电或抑制异常放电向周围脑组织扩散19:46癫痫的分类作用：中枢抑制作用抗癫痫药的结构类型典型药物第二节抗癫痫药大发作、小发作精神运动性发作局限性发作1、乙内酰脲类:苯妥英钠2、苯并二氮杂卓类：安定3、丁二酰亚胺类：乙琥胺4:二苯并二氮杂卓类：卡马西平5：脂肪羧酸：丙戊酸钠苯妥英钠卡马西平一、乙內酰脲类代表药：苯妥英钠结构与性质HNNONaO钠盐水溶液显碱性,吸收空气中的CO2或遇酸性药物析出游离的苯妥英沉淀注射剂宜制成粉针临用现配忌与酸性药物配伍供鉴别、区别或含量测定与HgCl2反应生成白色汞盐沉淀与铜吡啶试剂反应显蓝色与某些试剂反应与AgNO3反应生成白色汞盐沉淀19:46案例3－2苯妥英钠注射剂宜制成粉针，临用前用注射用水稀释后直接静脉推注，而不宜加入5%葡萄糖（pH3.2~5.5）输液中静滴，以防析出苯妥英沉淀，堵塞针头。问题：1．苯妥英钠易溶于水，为什么宜制成固体粉针？2．为什么苯妥英钠注射液与5%葡萄糖输液混合会发生苯妥英沉淀？3:本品与吡啶-硫酸铜显蓝色，那你记得巴比妥与吡啶-硫酸铜显什么色吗？硫喷妥钠又显？呢19:4611．苯妥英钠易溶于水，为什么宜制成固体粉针？/2．为什么苯妥英钠注射液与5%葡萄糖输液混合会发生苯妥英沉淀：苯妥英钠水溶液显碱性，吸收空气中CO2或遇酸性药物(如5%葡萄糖)发生水解，析出游离苯妥英使溶液呈白色浑浊的反应：NHNHO+CO2H2ONaHCO3++NHNONaOO19:46因为它们都具有类似（CONHCONH）的结构巴比妥类的与吡啶-硫酸铜一般显紫色，硫喷妥钠是显绿色，苯妥英钠是显蓝色本品与吡啶-硫酸铜显蓝色，那你记得巴比妥与吡啶-硫酸铜显什么色吗？硫喷妥钠又显？呢19:46治疗癫痫大发作(首选药)和部分性发作的首选药,也用于治疗三叉神经痛及某些心律失常但对小发作无效。四）作用★19:46二、二苯并氮杂类代表药：卡马西平结构与性质NCONH2稳定性潮湿条件下可生成二水合物，使其片剂变硬，溶解和吸收变差硝酸处理显橙红色对光敏感，光照时间过长，会发生颜色改变。19:46案例3－3卡马西平长时间光照，固体表面由白色变为橙黄色；在潮湿的条件下片剂会变硬，药效只有原来的1/3。问题：1．由结构分析，光照会引起卡马西平变质吗？2．卡马西平片剂受潮时药效下降的原因是什么？3．贮存时如何防止卡马西平片剂变质？19:462的答案：卡马西平在潮湿的环境中保存，由于生成二水合物使片剂变硬，导致溶解和吸收差，药效只有原来的1/3。1：卡马西平长时间光照，部分分解为二聚体和10，11-环氧化物，固体表面由白色变为橙黄色。卡马西平放置中发生的变化19:46第3节抗精神失常药包括：抗精神病药、抗躁狂药、抗抑郁药和抗焦虑药抗精神病药概念：有效地控制精神病人的幻觉、妄想、思维障碍和奇特行为等精神分裂症，而不影响意识和智能抗精神病药的分类：吩噻嗪类：氯丙嗪（冬眠灵）硫杂蒽类，丁酰苯类19:46一、吩噻嗪类代表药：盐酸氯丙嗪：冬眠灵性质HCl,ClCH2CH2CH2N(CH3)2SN吩噻嗪结构：易氧化遇光和空气易自动氧化失效制剂、贮存、配伍、注意防止氧化变质可用于鉴别被三氯化铁氧化显红色被硝酸氧化显红色被氧化剂氧化变色19:46氯丙嗪的氧化与光敏性皮炎：氯丙嗪的吩噻嗪结构易氧化，患者用药期间，受到强光照射，在体内也会被氧化产生自由基，再与某些