《药物化学基础(中职药剂专业)》第12章：抗生素

第12章抗生素幽门螺杆菌肺炎链球菌夹膜大肠杆菌破伤风杆菌绿脓杆菌19:46主要内容第1节β—内酰胺类抗生素一、青霉素及半合成青霉素类二、头孢菌素及半合成头孢菌素类三、β-内酰胺类抗生素的稳定性四、β-内酰胺类抗生素的过敏反应五、β-内酰胺酶抑制剂六、代表药物第2节氨基糖苷类抗生素第3节大环内酯类抗生素第4节四环素类抗生素第5节氯霉素类抗生素第6节其他类抗生素19:46定义——抗生素是指某些微生物的次级代谢产物或用化学方法合成的药物，能选择性地抑制或杀灭病原微生物，而对宿主不会产生严重的毒性。来源——不仅来自微生物，现已扩大到由动、植物和利用化学合成或半合成的方法来制得。目前抗生素的主要来源为生物合成、人工半合成或全合成。分类——按化学结构抗生素可分为：β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、氯霉素和其他类。★19:46第1节β—内酰胺类抗生素一、青霉素及半合成青霉素类二、头孢菌素及半合成头孢菌素类三、β-内酰胺类抗生素的稳定性四、β-内酰胺类抗生素的过敏反应五、β-内酰胺酶抑制剂六、代表药物19:4619:4619:4619:4619:46NOβ-内酰胺类抗生素基本结构β-内酰胺环19:46青霉素类（12-1）6-氨基青霉烷酸6-APA头孢菌素类（12-2）7-氨基头孢烷酸7-ACA本节主要介绍内容NSSCH3CH3COOH1234567R1HRCOHNO（12-1）RCONHHHSR1COOHON12345678（12-2）β-内酰胺类抗生素的分类19:46单环β-内酰胺类:氨曲南（12-3）碳青霉烯类：亚胺培南（12-4）头霉素类（甲氧头孢，12-5）（13-3）NSHOH3CHHCOOHRO（13-4）CH3OHSR1COOHORCONHN（13-5）β-内酰胺类抗生素的分类19:46从以上结构分析：1.有一个四元的β-内酰胺环；2.β-内酰胺环通过N1和邻近的第三碳原子与另一五元或六元杂环相稠合；3.β-内酰胺环是平面结构，与稠合的五元或六元杂环不共平面；4.与N1相邻的碳原子上（2位）连有一个羧基COOH；5.β-内酰胺环的α位上都有一个酰胺CONH基侧链。(除了碳青霉烯类）NSSCH3CH3COOH1234567R1HRCOHNO19:46头孢类药物的基本结构()A．6—氨基青霉烷酸B．氢化骈四苯C．对氨基苯磺酰胺D．4—喹诺酮E．7—氨基头孢烷酸19:464)半合成青霉素的重要原料是A.5-ASAB.6-APAC.7-ADAD.二氯亚砜19:46一、青霉素及半合成青霉素类（一）青霉素青霉素是霉菌属的青霉菌所产生的一类结构相似的抗生素。其中以青霉素G（12－6）和青霉素V（12－7）最常见。临床上常用其钠盐或钾盐。CH2CONHNSCH3CH3COOHOOCOOHCH3CH3SNNHCH2COO6-APA（13-6）（13-7）19:46青霉素V是在产生青霉素G的同一种菌种中，加入N-（2－羟乙基苯氧基）乙酰胺作前体而生物合成的。其抗菌活性较低，但比青霉素更稳定，不易被胃酸破坏，可以口服。19:46天然青霉素的优缺点优点：青霉素对各种球菌和革兰阳性菌疗效好，毒性低。缺点：但抗菌谱窄，易产生耐药性，对酸不稳定，少数人严重过敏。19:46（二）半合成青霉素耐酸耐酶广谱各种类型的侧链半合成青霉素NSCH3COOHCH3H2NOβ-内酰胺环氢化噻唑环19:461.耐酸青霉素在青霉素侧链酰胺α－位上引入吸电子基。如非奈西林（12－8）、丙匹西林（12－9）均对酸较稳定，可以口服，且口服吸收比青霉素V好。19:46吸电子基，供电子基吸电子基顾名思义就是能吸引电子的基团，比如苯环，羟基OH，羧基COOH，卤素原子F,CL,BrI等。而烃基（-CH3）就是供电子的基团。19:462.耐酶青霉素在改造青霉素的过程中，在侧链酰胺羰基上引入一些体积较大的基团，如三苯甲基青霉素（13－10）、苯唑西林（12－11）、双氯西林（12－12）。它们既耐酶又耐酸。19:463.广谱青霉素侧链氨基NH2的存在，对革兰阴性菌有较强的抑制作用。如从头孢霉菌发酵液中分离出的阿地西林（13－13），对革兰阳性菌的作用比青霉素弱，但对革兰阴性菌作用优于青霉素。（13-13）19:4619:46对革兰阴性菌和革兰阳性菌都有较强抑制作用的氨苄西林（13-14），口服效果差。在其苯环对位上引入羟基，得到口服吸收较好的阿莫西林（13-15）。将羧基或磺酸基替代氨基，得到羧苄西林（13-16）和磺苄西林（13－17），除了对革兰阳性菌和革兰阴性菌有效外，对绿脓杆菌和变形杆菌也有较强的抑制作用。阿莫西林磺苄西林羧苄西林氨苄西林19:46以噻吩代替羧苄基中的苯环及在C6－α位上引入甲氧基，得到替莫西林（13－18），具有广谱耐酶双重作用（对革兰阳性菌无效），且抗菌效果更佳。（13-18）19:4619:46二、头孢菌素及半合成头孢菌素类头孢菌素又称先锋霉素。天然的头孢菌素C(13-19)是由头孢菌属的真菌所产生的抗生素，其结构由D-α-氨基己二酸和7－氨基头孢烷酸（7-ACA）缩合而成。（13-19）19:46与青霉素相比，头孢菌素C更稳定，具有耐酸、耐酶、毒性小等优点，但抗菌活性低，是因为7位侧链上D-α-氨基己二酸亲水性过强。头孢菌素C的优缺点及原因19:46头孢菌素的基本母核★P122NSOCOOHXH2Nβ-内酰胺环氢化噻嗪环——7-ACA，7-氨基头孢烷酸青霉素为噻唑环19:46改造的部位有以下四处：（Ⅰ）7位酰胺侧链。是决定抗菌谱的基团，可扩大抗菌谱，提高活性。（Ⅱ）7α-氢原子。以甲氧基0CH3取代可以增加β-内酰胺环的稳定性。（Ⅲ）氢化噻唑环中的硫原子。对抗菌活性有影响。（Ⅳ）3位上的取代基。影响药物的药代动力学性质，提高活性。19:46用亲酯性取代基代替7位侧链，同时在3位保留乙酰氧基或引入杂环得到头孢噻吩（13－20）、头孢唑啉（13－21）抗菌活性增强。Ⅰ和Ⅳ处改造19:4619:46三、β-内酰胺类抗生素的稳定性不稳定的结构因素：记住：易被破坏的部位是：β-内酰胺环NSOHRCOHNHOHOβ-内酰胺环的羰基与N1上的未用电子对不能共轭，所以易受到亲电性或亲核性试剂的进攻，使β-内酰胺环破坏而失去活性。19:46如青霉素遇酸发生水解的同时，进行分子重排。pH=4，生成青霉二酸（13-28）；pH=2生成青霉烯酸（13-29）；加热进一步分解生成青霉醛（13-30）和D-青霉烷胺（13-31）。NSCH2CONHOpHpH42NOCHNHCHCH2COOHCCH3CH3SHONNSCH3CH3COOHCH2COOH95%CH2CONHCH2CHO+CHH2NCOOHCCH3SHCH3乙醇（13-28）（13-29）（13-30）（13-31）（一）遇酸或碱发生分解反应★2419:46青霉素如遇碱或特异性酶（青霉素酶），β-内酰胺环首先破裂，分解为青霉酸（13-32）；如加氯化汞溶液或加热，也可进一步分解生成D-青霉胺和青霉醛。NSNHCOCH2OCH3CH3COOHH2O,OH-NSHCOHONHCOCH2CH3CH3COOHCH2CONHCHCHO+CHCSHNH2COOHH3CH3CHgCl2（13-32）青霉素如遇胺和醇时，胺和醇也会进攻β-内酰胺环，发生类似碱水解的β-内酰胺环的开裂，产生为相应的酯或酰胺。金属离子、温度和氧化剂均可催化上述反应。19:463)青霉素钠在室温和稀酸溶液中会发生哪种变化A.分解为青霉醛和青霉胺B.6-氨基上的酰基侧链发生水解C.β-内酰胺环水解开环生成青霉酸(遇碱时）D.发生分子内重排生成青霉二酸E.发生分子内重排生成青霉烯酸D19:46四、β-内酰胺类抗生素的过敏反应案例13-1一对夫妇，妻子为护士。丈夫近期患感冒加重，妻子决定将青霉素粉针剂注射来“消炎”。经皮试为阴性后，自行在家肌注80万单位。注射几分钟后，妻子因故外出，一小时后回家发现丈夫死亡。经法医检查无外伤、中毒等其他致死原因，认定为青霉素过敏性休克导致死亡。问题：1．妻子的做法合适吗？2．青霉素的适应症是什么？妻子用青霉素给感冒消炎合理吗？3.青霉素用前为什么必须做皮试？青霉素过敏的原因有哪些？19:461：用PG的过程中要全程观察，而且病人使用后还要观察三十分钟后方可让其离开！2：青霉素主要用于G+阳性菌，一般不用于病毒性引起的感染。19:46少数人在使用β-内酰胺类抗生素时，易引起过敏反应，严重时会导致死亡。经研究发现，引起过敏反应的基本物质有外源性和内源性两种，外源性过敏原主要来自β-内酰胺类抗生素在生物合成中引入的蛋白多肽类和青霉噻唑蛋白。19:46五、β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺抗生素的作用机制是？★：抑制黏肽转肽酶某些细菌可以产生一种B-内酰胺酶，使β-内酰胺抗生素在未到达菌体作用部位前，将其分解，从而产生耐药性19:469)β-内酰胺类抗生素的作用机制是A.干扰核酸的复制和转录B.影响细胞膜的渗透性C.抑制粘肽转肽酶的活性，阻止细胞壁的合成D.为二氢叶酸还原酶抑制剂E.干扰细菌蛋白质的合成19:46五、β-内酰胺酶抑制剂：记住有哪二个克拉维酸（13－33），又称棒酸，与β-内酰胺类抗生素联合使用，可起协同作用，如克拉维酸－阿莫西林组成复合制剂，称为奥格门汀，用于治疗耐羟氨苄西林细菌所引起的感染。ONCH3CH3COOHOHHOCOOHCH3CH3NSOO（13—33）19:46舒巴坦（13－34）,临床上常将氨苄西林与舒巴坦以次甲基相连形成双酯结构的前体药物，称为舒他西林（13－35）ONCH3CH3COOHOHHOCOOHCH3CH3NSOO（13—33）CH3CH3CSNOOOCHCONHNH2OOCCOCSNOHOCH2H3H3（13—34）19:46六、典型药物案例13-2某患者肺部感染，发热数日，出现代谢性酸中毒症状。医生拟用青霉素G钠粉针剂与5%碳酸氢钠合用静滴。问题：1．该用药是否合理？2．青霉素G不溶于水，如何制成其注射用粉针剂？3．青霉素G与碱性药物或酸性药物的注射液能合用吗？4．如何鉴别青霉素？5．青霉素的固体粉针剂有必要放在阴凉处保存吗？6．青霉素可用于哪些细菌感染的治疗？19:46青霉素★NHCH2COONSCH3CH3COOH又称苄青霉素、青霉素G。结构中有游离羧基，临床上常用其钠盐或钾盐作注射剂使用。常制成粉针剂，临用前用灭菌注射用水溶解后供药用。（水溶液在室温下放置会失效）忌与碱性药物如氨茶碱、碳酸氢钠等注射液合用，也不能与盐酸氯丙嗪、硫酸阿托品等酸性注射液合用。（遇H+，OH-醇等失效—）19:466)青霉素分子中所含的手性碳原子数应为A.一个B.两个C.三个D.四个E.五个7)青霉素结构中易被破坏的部位是A.酰胺基B.羧基C.β-内酰胺环D.苯环E.噻唑环CC19:46青霉素在碱性条件下与羟胺NH2OH反应，β-内酰胺环破裂生成羟肟酸，后者在酸性溶液中与三价铁离子生成酒红色配合物。★NHCH2COONSCH3CH3COOHH2NOHKOHCH2CONHCOOHCH3CH3SNCOHHOHNHOCNSCH3CH3COOHCONHCH2NHOFe3+Fe3+,H+本品主要用于革兰阳性菌，如链球菌、淋球菌及肺炎球菌和阴性球菌所引起的全身或严重的局部感染。用药前要做过敏试验。19:46氨苄西林NSCHCONHNH2OCOOHCH3CH3.3H2O在稀酸或稀碱液中溶解。本品具有α-氨基酸的性质，遇茚三酮即显蓝色，加热后显红色；。分子中还有类似肽键（－CONH－）结构，可产生双缩脲反应。本品口服、注射均可，但口服吸收不完全，注射一般制成粉针剂。主要用于对青霉素敏感的革兰阳性球菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、变形杆菌和流感菌等引起的感染。19:46茚三酮反应，即：所有氨基酸与茚三酮反应都产生蓝紫色物质，a-氨基酸：含有NH2和COOH的一类有机化合物通称19:46阿莫西林本品分子中含有酸性的羧基、弱酸性的酚羟基、碱性的氨基，呈酸碱两性。本品的水溶液在