第6章-作用于肾上腺素受体的药物

第六章作用于肾上腺素受体的药物Pharmacology药理学Pharmacology药理学主要内容第一节药物的构效关系及分类第二节肾上腺素受体激动药第三节肾上腺素受体阻断药教学要求：掌握肾上腺素、去甲肾上腺素及异丙肾上腺素的药理作用、临床应用、不良反应和禁忌症，并比较它们的异同；掌握酚妥拉明、β受体阻断药的药理作用、临床应用、不良反应和禁忌症。熟悉肾上腺素受体激动剂和阻断剂的分类及代表药物；熟悉麻黄碱、多巴胺、酚苄明及特拉唑嗪的作用特点和临床应用。了解“肾上腺升压作用的翻转”原理；了解β受体阻断剂的内在活性和膜稳定作用。肾上腺素受体激动药（adrenoceptoragonists）与肾上腺素受体结合，激动受体，产生肾上腺素样的作用。它们都是胺类，而作用又与兴奋交感神经的效应相似，故又称拟交感胺类（sympathomimeticamine），其基本化学结构是β-苯乙胺。第一节药物的构效关系及分类一、构效关系1.肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素和多巴胺等在苯环3、4位C上都有羟基形成儿茶酚，故称儿茶酚胺类（catecholamines）。COMT,MAO,VMA•它们的外周作用强而中枢作用弱，作用时间短。•如果去掉一个羟基，其外周作用将减弱，而作用时间延长，特别是去掉3位羟基。•如将两个羟基都去掉，则外周作用减弱，中枢作用加强，如麻黄碱。COMT:儿茶酚-O-甲基转移酶；MAO：单胺氧化酶；VMA：3-甲氧基-4-羟基扁桃酸2烷胺侧链α碳原子上的氢如被甲基取代，可阻碍MAO的氧化，作用时间延长。易被摄取1所摄入在神经元内存在时间长，从而发挥促进递质释放的作用，如间羟胺和麻黄碱。3氨基上氢原子如被取代，则药物对α、β受体选择性将发生变化。取代基团从甲基到叔丁基，对α受体的作用逐渐减弱，β受体作用却逐渐加强。根据对不同肾上腺素受体的选择性，肾上腺素受体激动药可分为：（一）α受体激动药可进一步分为：1.α1、α2受体激动药如去甲肾上腺素2.α1受体激动药如去氧肾上腺素3.α2受体激动药如可乐定（二）α、β受体激动药如肾上腺素和麻黄碱（三）β受体激动药可进一步分为：1.β1、β2受体激动药如异丙肾上腺素2.β1受体激动药如多巴酚丁胺3.β2受体激动药如沙丁胺醇二、分类第二节肾上腺素受体激动药一a1、a2受体激动药去甲肾上腺素(noradrenaline，NA；norepinephrine,NE)化学性质不稳定，在碱性溶液中迅速氧化，在酸性溶液中稳定。【体内过程】1给药方法：只宜静脉滴注法给药，为什么？①口服收缩胃粘膜，在碱性肠液易分解。②皮下和肌肉注射收缩血管，吸收缓慢，发生组织坏死。③静脉推滴，引起BP急剧升高，心律紊乱2分布：较多分布于受去甲肾上腺素能神经支配的心脏等脏器以及肾上腺髓质。不易透过血脑屏障心、肾上腺髓质、血管等3摄取1和摄取24代谢：经COMT、MAO转化，最后的代谢产物为3-甲氧-4-羟扁桃酸（VMA，90%），或间甲去甲肾上腺素和间甲肾上腺素。统称为儿茶酚胺的代谢产物。酪氨酸Na+酪氨酸DOPADABNADAATPP神经末梢Na+通道Ca2+通道突触前受体a2NAATPPMAO代谢物1NA扩散摄取1摄取22COMTO-甲基化代谢物肾上腺素受体（突触后受体）NA突触后膜肾上腺素能神经突触A图5-4NA合成转运过程示意图5排泄：尿中以VMA（3-甲氧-4羟扁桃酸）为主（90%）。少量原形NA4%~16%，结合型间甲NA和间甲NA。【药理作用与机制】作用机制：对a1、a2受体具有强大的激动作用对1受体激动作用较弱（心脏）对2受体无作用1．血管•激动血管a1受体，使血管，特别是小动脉和小静脉收缩。•但可使冠状动脉血流量增加。血管收缩强度顺序是：皮肤、粘膜血管肾脏血管脑、肝、肠系膜血管骨骼肌血管冠状血管舒张，血流量增加(1)心脏兴奋，心肌代谢产物腺苷增加，这是由于心脏兴奋后，代谢加速，局部组织O2分压降低，心肌细胞内的ATP分解成ADP和5`核苷酸酶腺苷具有很强的冠状血管舒张作用。(2)血压升高，提高了冠脉灌注压力。AMP腺苷2．心脏NA主要激动心脏β1受体，加强心肌收缩力、加速心率和加快传导，提高心肌的兴奋性，但对心脏的兴奋效应比AD为弱。在整体，由于血压升高反射性兴奋迷走神经反而使心率减慢，心输出量不变或下降。剂量过大、静脉注射过快时，可引起心律失常，但较AD为少见。3．血压NA有较强的升压作用，•小剂量可使心脏兴奋，心肌收缩力加大，升高收缩压；舒张压升高较弱，脉压略加大；•较大剂量时，血管强烈收缩，引起外周阻力明显增加，收缩压及舒张压均升高，脉压变小4、其他：可使孕妇子宫平滑肌收缩频率增加；大剂量时出现血糖升高。其对中枢神经系统的作用也较弱。【临床应用】仅限于早期及由于小动脉扩张、外周阻力降低所致的血压下降，如神经源性休克以及过敏性休克时的低血压。休克：血压下降，微循环血流灌注不足和有效血容量下降而导致重要器官代谢紊乱。上消化道出血：本药（1~3mg）稀释口服，可使食道和胃内血管收缩产生局部止血作用。【不良反应与注意事项】1.静脉滴注时间过长，浓度过高或药液漏出血管外，可引起局部缺血坏死。防治：更换滴注部位、毛巾热敷或酚妥拉明皮下浸润注射。2.急性肾功能衰竭：如剂量过大或滴注时间过长可使肾脏血管剧烈收缩，引起少尿、无尿和肾实质损伤。解救：减量或停用、甘露醇脱水利尿3.停药后血压下降。防治：逐渐减量【禁忌症】本药禁用于高血压、动脉硬化症、器质性心脏病、无尿患者以及孕妇。间羟胺（阿拉明）为a1、a2肾上腺素受体激动药。既有直接对肾上腺素受体的激动作用，也有通过促进释放NA而发挥的间接作用。主要作用是收缩血管、升高血压，升压作用比NA弱、缓慢而持久。对肾血管收缩作用弱，较少发生少尿。对心率的影响不明显，很少引起心律失常。临床代替NA用于早期休克或其它低血压状态。快速耐受性，因囊泡内NA的释放量逐渐减少，效应也逐渐减弱。二a1受体激动药去氧肾上腺素（苯肾上腺素；新福林）为a1受体激动药作用机制与间羟胺相似，不易被MAO灭活，与NA比较，升血压作用弱而持久，可用于抗休克治疗。静脉点滴、肌注均可。可用于阵发性室上性心动过速。防治腰麻、硬膜外麻及全身麻醉的低血压。本药尚能激动瞳孔开大肌的a1受体，使之收缩，产生扩瞳作用，主要在眼底检查时用作快速短效的扩瞳药。三、a2受体激动药可乐定(clonidine)中枢抗高血压药物直接激动下丘脑及延脑的中枢突触后膜α2受体，使抑制性神经元激动，减少中枢交感神经冲动传出，从而抑制外周交感神经活动。可乐定还激动外周交感神经突触前膜α2受体，增强其负反馈作用，减少末梢神经释放去甲肾上腺素，降低外周血管和肾血管阻力，减慢心率，降低血压。肾上腺素(adrenaline，AD；epinephrine)肾上腺髓质：Ad85%，NA15%NA苯乙胺-N-甲基转移酶AD药用AD为家畜肾上腺髓质提取或人工合成品化学性质不稳定，见光易失效，在中性尤其在碱性溶液中迅速氧化变为粉红色乃至棕色失效。在酸性溶液中较稳定。四、a、β受体激动药【体内过程】1．吸收口服无效。肌内注射因骨骼肌血管舒张故作用过于强烈。一般采用皮下注射。•AD口服吸收很少，口服后在碱性肠液、肠粘膜及肝内破坏。•皮下注射吸收较慢，维持1h；肌肉注射吸收较快，维持10~30min。0.25~0.5mg/次；皮下注射极量1mg/次。•静脉注射或滴注：0.5~1mg/次2．代谢外源性和肾上腺髓质分泌的AD进人血液循环后，立即通过摄取和酶的降解失活。灭活AD和NA的酶主要有COMT和MAO。3．排泄主要经过肾脏排泄。【药理作用与机制】为a、β受体激动药。1血管激动a1受体，皮肤、粘膜、肠系膜、肾血管收缩。激动2受体，骨骼肌和肝血管扩张。(低浓度)激动2受体冠状血管扩张腺苷作用血压升高，提高灌注压2．心脏AD激动心脏βl受体从而•加强心肌收缩力、加速心率和加快传导，•提高心肌的兴奋性，心脏搏出量和心排出量都增加，•舒张冠脉血管。•可提高心肌代谢率和兴奋性，剂量大或静脉注射过快时，可出现心律失常，甚至心室颤动。•心脏做功增加，可引起心肌缺血（ST段升高）•全麻药氟烷可增强心脏对Ad的敏感性3．血压极小剂量：激动β2受体，收缩压和舒张压下降治疗量：使心肌收缩力增强，皮肤粘膜血管收缩，可使收缩压上升；舒张骨骼肌血管，可以抵消或超过对皮肤粘膜血管的收缩作用，而使舒张压不变或下降，脉压增大，有利于血液对各组织器官的灌注。大剂量：除强烈兴奋心脏外，还可使血管平滑肌强烈收缩，使外周阻力显著增高，收缩压和舒张压均升高。4．平滑肌对支气管的舒张作用强大，对炎症时的支气管可通过三条途径发挥其治疗作用：①激动支气管平滑肌的β2受体，舒张支气管平滑肌，支气管哮喘发作时更明显。②作用于支气管黏膜层和黏膜下层肥大细胞的肥大细胞β2受体，抑制肥大细胞释放过敏物质，如组织胺和其他变态物质。③收缩支气管粘膜血管(α1受体)，从而消除哮喘时黏膜水肿和渗出，降低毛细血管的通透性。肠道平滑肌:松弛胃肠道平滑肌。5．代谢•AD可促进肝糖原分解，血糖升高。其升高血糖作用是通过激动肝脏的β2和a受体而产生。•AD尚促进脂肪分解，使血中游离脂肪酸增加，这可能是由于甘油三酯酶的激活，使甘油三酯分解为游离脂肪酸和甘油。一般认为上述作用是通过激动脂肪细胞的β受体而产生。•皮肤血管收缩散热减少,体温升高6．中枢神经系统•不易透过血脑屏障。•大剂量时可出现中枢兴奋症状，如呕吐、激动、肌强直，甚至惊厥等。【临床应用】1．心脏停搏2．过敏性休克(首选)3．支气管哮喘急性发作及其他速发型变态反应4．减少局麻药的吸收合用5.局部止血【临床应用】1.心脏停搏用于溺水、麻醉和手术过程中的意外，药物中毒、传染病和心脏传导阻滞等所致的心脏骤停。但同时必须进行有效的人工呼吸和心脏按压等。对电击所致的心脏骤停也可用肾上腺素配合心脏除颤器或利多卡因等。2.过敏性休克本品是抢救药物（如青霉素、链霉素、普鲁卡因等）或异性蛋白（免疫血清等）引起的过敏性休克首选药。过敏性休克:小血管扩张，毛细血管通透性增加支气管痉挛，粘膜水肿→呼吸困难激动a、1、2受体：收缩血管，兴奋心脏，升高血压舒张支气管平滑肌，消除粘膜水肿，缓解呼吸困难皮下或肌内注射3.支气管哮喘控制支气管哮喘的急性发作，皮下或肌内注射能于数分钟内奏效。①激动支气管平滑肌的β2受体，舒张支气管平滑肌，支气管哮喘发作时更明显。②作用于支气管黏膜层和黏膜下层肥大细胞的抑制肥大细胞β2受体，抑制肥大细胞释放过敏物质，如组织胺和其他变态物质。③收缩支气管粘膜血管(α受体)，从而消除哮喘时黏膜水肿和渗出，降低毛细血管的通透性。4.与局麻药配伍肾上腺素加入局麻药注射液中，利用其收缩血管的作用可延缓局麻药的吸收，减少吸收中毒的可能性，同时又可延长局麻药的麻醉时间。5局部止血肾上腺素激动α受体收缩局部小血管，当鼻粘膜和齿龈出血可将浸有0.1%盐酸肾上腺素的纱布或棉花球填塞出血处起到止血作用。【不良反应与注意事项】•心悸、不安、面色苍白、头痛、震颤等。•剂量大或注射过快，可致心律失常或血压骤升。•禁用于器质性心脏病、高血压、冠状动脉病变、甲状腺功能亢进患者。•慎用于老年和糖尿病患者。多巴胺（dopamine）多巴胺是去甲肾上腺素生物合成的前体，药用的是人工合成品。【体内过程】口服易在肠和肝中破坏而失效。一般用静脉滴注给药，在体内迅速经MAO和COMT的催化而代谢失效，故作用时间短暂。因多巴胺不易透过血脑屏障，故外源性多巴胺难于引起中枢作用。在外周，本药除激动DA受体外，也激动a和β1受体发挥作用。激动a、1受体D1受体(分布于脑、肾、肠系膜和冠状血管)2受体作用微弱【药理作用与机制】1.血管：低剂量：主要激动血管的D1受体，而产生血管舒张效应，特别表现在肾脏、肠系膜和冠状血管床。高剂量：激动a受体，血管收缩aD1低剂量/D1高剂量/a2.心脏：高剂量：•激动心