药物的化学稳定性和药物的代谢反应

第十二章药物的化学稳定性和药物的代谢反应学习要求授课内容学习小结重点难点学习要求知识要求掌握影响药物稳定性变化的规律和影响因素、药物贮存保管的原则和方法；熟悉药物变质反应的类型和过程、二氧化碳对药物稳定性的影响、药物的物理性及化学性的配伍变化、影响药物变质的外界因素和药物代谢反应的类型；了解药物的其他变质反应类型及药物代谢反应对药物活性的影响。能力要求能应用药物贮存保管的原则和方法，解决药物在调剂、制剂、分析检验、贮存保管、使用时可能发生的化学稳定性及变质反应的问题；学会常用的保证药物稳定性的办法。重点难点重点：药物的水解性、还原性对药物稳定性的影响；药物储存的原则与方法。难点：药物的物理性、化学性配伍变化。第一节药物的化学稳定性第二节药物的物理性、化学性配伍变化第三节药物的贮存保管第四节药物的代谢反应授课内容第一节药物的化学稳定性药物的变质反应有水解反应、氧化反应、还原反应、异构化反应、脱羧反应及聚合反应等。其中，以药物的水解反应和氧化反应最为常见。此外，空气中二氧化碳对药物质量也有一定的影响。易发生水解反应的药物在化学结构上一定含有易被水解的基团。易发生水解的基团包括：盐类、酯类、酰胺类、苷类、酰肼类、酰脲类、活泼卤素化合物、缩氨、多聚糖、蛋白质、多肽等。其中以盐类的水解、酯的水解、酰胺的水解和苷的水解较为常见。一、药物的水解性对药物稳定性的影响盐类药物的水解一、药物的水解性对药物稳定性的影响一般情况下，盐类的水解是组成盐的离子键与水发生复分解反应，生成弱电解质（弱酸或弱碱）；当溶液中水解产生的弱酸或弱碱超过其溶解度时，则由溶液中析出。H2NSO2NNaNNH2OCO2H2NSO2NHNN强酸弱碱盐盐酸地巴唑在水溶液中受热水解后析出地巴唑沉淀。NHNCH2NHNCH2，HCl+HCl酯类药物的水解：酯类药物包括无机酸酯类、有机酸酯类及内酯类药物，均有水解性，水解产物为酸和醇。一般情况下，酯类药物的水解反应为：RCORO+H2ORCOOH+ROH一、药物的水解性对药物稳定性的影响酯类药物的水解反应在酸性及碱性下均可发生，且在碱性下的水解反应速度比酸性下的水解反应速度快，并能水解完全。一、药物的水解性对药物稳定性的影响一、药物的水解性对药物稳定性的影响酰胺类药物的水解：酰胺类药物是氨或胺的氮原子上的氢被酰基取代所生成的羧酸衍生物，亦易水解，产物为羧酸和氨或胺。一般情况下，酰胺类药物的水解反应为：RCONHR'+H2ORCOOH+R'NH2酰胺类药物的水解反应过程与酯类药物的水解反应过程相似，酸、碱亦催化酰胺类药物的水解反应。一、药物的水解性对药物稳定性的影响苷类药物的水解：苷类药物均易水解，水解产物为苷元和糖。一、药物的水解性对药物稳定性的影响其他类型药物的水解：有机药物除了上述几种结构类型易水解外，尚有酰肼、磺酰脲、活泼卤素结构、肟类、腙类、多糖以及多肽等易水解的基团。在一定条件下也可发生水解反应。一、药物的水解性对药物稳定性的影响影响药物水解的结构因素：1．药物化学结构的电子效应对水解速度的影响如果药物分子中的取代基能够使羰基碳原子的电子云密度降低，则水解速度增快；如果药物分子中的取代基能够使羰基碳原子的电子云密度增加，则水解速度降低。2．离去酸酸性越强的药物越易水解在RCOA水解时，C-A键断裂，A-为离去基团，A-与H+形成H+A-，H+A-称为离去酸。离去酸酸性越强的药物越易水解，反之，离去酸酸性越弱的药物越不易水解。一、药物的水解性对药物稳定性的影响影响药物水解的结构因素：3．邻助作用加速水解邻助作用是指在酰基的邻近位置有亲核基团，能引起分子内催化，使水解反应加速。如青霉素类药物的水解除β-内酰胺环不稳定以外，还有其侧链酰基氧原子的邻助作用。SNCH3CH3COOHRCNHOO一、药物的水解性对药物稳定性的影响影响药物水解的结构因素：4．空间位阻的掩蔽作用减慢水解速度空间位阻的掩蔽作用是指在酯类、酰胺类等药物结构中的羰基两侧具有较大空间体积的取代基，产生较强的空间掩蔽作用，减缓水解反应的速度。如异丁基水杨酸的水解速度比阿司匹林慢10倍。OHOOCHOCH3CH3OHOOCHO3异丁基水杨酸阿司匹林一、药物的水解性对药物稳定性的影响影响药物水解的外界因素：影响药物水解的外界因素很多，主要有水分、溶液的酸碱性、温度、重金属离子等。一、药物的水解性对药物稳定性的影响药物的自动氧化过程：药物的自动氧化反应是指药物在贮存过程中遇空气中的氧自发引起的游离基链式反应。二、药物的还原性对药物稳定性的影响具有自动氧化反应的官能团类型：1．碳碳双键2．酚羟基3．芳香第一胺4．巯基5．其他类醛类、杂环结构等二、药物的还原性对药物稳定性的影响药物的化学结构对自动氧化的影响1．在不同的化学结构中，C—H键的离解能不同。2．含有酚羟基结构的药物易于形成苯氧负离子发生异裂自动氧化。3．烯醇的自动氧化。4．通常芳香胺比脂肪胺更易发生自动氧化。5．含脂肪或芳香巯基的药物一般都具有还原性，均易发生自动氧化。二、药物的还原性对药物稳定性的影响外界因素对药物自动氧化的影响：影响药物自动氧化的外界因素有氧、光、金属离子、温度和溶液酸碱性等。二、药物的还原性对药物稳定性的影响三、其他变质反应类型其他变质反应类型：（一）药物的异构化反应（二）药物的聚合反应（三）药物的脱羧反应四、二氧化碳对药物稳定性的影响二氧化碳对药物稳定性的影响:（一）改变药物的酸碱度（二）促使药物分解变质（三）导致药物产生沉淀（四）引起固体药物变质第二节药物的物理性、化学性配伍变化一、药物的物理性配伍变化物理性配伍变化是指不同的药物混合在一起而发生的物理性质的变化，比如潮解、液化、结块、分离、融化、分散、沉淀或分层、粒径的变化及盐析等改变。发生物理性配伍变化后，药物原来的物理性状不再存在，其疗效也会受到严重影响，甚至造成药物不符合质量标准的要求。二、药物的化学性配伍变化化学性配伍变化是指不同的药物混合在一起而发生的化学性质的变化，如产生气体，浑浊或沉淀、变色、甚至燃烧和爆炸或外感无变化而产生其他的毒副反应而产生有毒有害物质使原药物疗效改变的现象。第二节药物的物理性、化学性配伍变化第三节药物的贮存保管一、影响药物变质的外界因素影响药物变质的外界因素很多，如空气、光线、温度、湿度、微生物和昆虫及时间等，这些因素对药物稳定性的影响往往是几种因素交叉进行，它们相互作用、相互促进，加速药物的变质失效。药物的贮存原则：任何一种药物都有可能在各种外界因素的影响下发生理化性质的改变及变质。所以根据药物的理化性质，选择适当的贮存条件，采取适当的措施，保证药品质量标准规定的贮存方法得以实施，使药物的质量得到保证即为药物的贮存原则。二、药物贮存的原则和方法第三节药物的贮存保管药物贮存的常用方法：1.密闭贮存密闭贮存是指将盛装药品的容器密闭，防止尘土和异物进入药物的贮存方法。性质较为稳定和不易受外界因素影响而变质的药物可以采用本方法贮存。二、药物贮存的原则和方法第三节药物的贮存保管药物贮存的常用方法：2.密封贮存密封贮存是指将盛装药品的容器密封，以防止风化、吸潮、挥发或异物进入的贮存方法。凡是易风化、潮解、挥发、串味的药物可以采用本方法贮存。二、药物贮存的原则和方法第三节药物的贮存保管药物贮存的常用方法：3.熔封或严封贮存熔封或严封是指将容器熔封或用适当的材料严封，防止空气和水份及其它气体入侵，防止污染，必要时抽出空气或灌入惰性气体后熔封的贮存方法。凡是极易被空气中的氧气氧化或吸水后水解的药物以及一些生物制品采用本法贮存。二、药物贮存的原则和方法第三节药物的贮存保管药物贮存的常用方法：4．避光贮存避光贮存是指药物盛装于棕色玻璃瓶或黑纸包裹的无色容器或其它不透明的容器中，避免药物受光线的影响而变质的贮存方法。凡是见光易氧化、易分解或易变色的药物均采用本法贮存。二、药物贮存的原则和方法第三节药物的贮存保管药物贮存的常用方法：5.阴凉处、凉暗处及冷处贮存阴凉处贮存是指将药物置于温度不超过20℃的地方贮存的方法，凡是易升华、易挥发和熔点低的药物或温度升高易被氧化分解的药物采用本法贮存。凉暗处贮存是指将药物置于避光并温度不超过20℃的地方贮存的方法，凡是遇温度较高时和遇氧、遇光氧易氧化分解的药物均采用本法贮存。冷处贮存是指将药物置于2～10℃范围内的地方贮存的方法，主要适用于特定温度要求的药物的贮存，如某些生物制剂、维生素和抗肿瘤药物等。二、药物贮存的原则和方法第三节药物的贮存保管药物贮存的常用方法：6．指定温度贮存某些药物由于特殊性质的要求，需要在指定的温度条件下贮存。7.干燥处贮存干燥处贮存一般是指将药物置于相对湿度不超过40%（冬季）至70%（夏季）的地方贮存的方法，凡是易吸湿的药物或吸湿后引起潮解、稀释、发霉、分解、氧化、滋生微生物等的药物采用本方法贮存。二、药物贮存的原则和方法第三节药物的贮存保管药物贮存的常用方法：8.特殊药品的贮存危险品（易燃、易爆、腐蚀性强的药品）应按照其不同的特性特殊贮存；麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品和放射性药品为特殊管理药品，要专人专柜加锁或专库专人管理。二、药物贮存的原则和方法第三节药物的贮存保管第四节药物的代谢反应药物的代谢反应类型：药物在体内的药物代谢类型以氧化、还原、水解及与内源性物质结合等反应为常见。一、药物的代谢反应类型氧化反应氧化反应在药物的代谢反应过程中占有重要的地位。很多脂溶性药物通过酶系的作用，经过氧化反应增加水溶性后利于排泄。有些药物还可通过生物氧化使药物活性增强，更好地发挥药理疗效。第四节药物的代谢反应一、药物的代谢反应类型还原反应虽然氧化反应是药物代谢的主要途径，但是还原过程对于药物代谢也相当重要。特别是含有羰基、硝基、偶氮基及卤代的药物在药物代谢过程中可以被还原成羟基、氨基等官能团及卤化物的还原脱卤，还原产物有利于进一步的生物转化，有的还具有药理作用或毒性。第四节药物的代谢反应一、药物的代谢反应类型水解反应药物在体内与水和脂质等一起转运，所以水解反应成为常见的药物代谢反应。药物在体内的水解反应是在酶的作用下发生，且水解反应过程与体外的药物水解反应相似。一般情况下酯的水解速度受结构的空间效应和电效应的影响较为明显；酰胺及酰肼的水解较相应的酯的水解速度要慢。第四节药物的代谢反应一、药物的代谢反应类型结合反应药物在体内通过氧化、还原、水解等转化后，与内源性物质如葡糖醛酸、硫酸盐、氨基酸或谷胱甘肽等结合，生成水溶性的、无药理作用的产物，从尿液或胆汁排出体外，这一过程称为结合反应。第四节药物的代谢反应二、药物代谢反应对药物活性的影响药物代谢反应对药物活性的影响：1．由活性药物转化成无活性代谢物2．由无活性药物代谢转化成活性代谢物3．由活性药物转化成仍有活性的代谢物4．由无毒性或毒性小的药物转化成毒性代谢物5．经生物转化改变药物的药理作用学习小结易水解的结构影响因素药物的水解性等：酯键、酰胺、苷类等结构因素：电子效应、离去酸、邻助效应、空间位阻外界因素：水、酸碱度、温度、重金属离子等结构因素：C-H解离能外界因素：氧、光、温度、酸碱度、重金属离子等、酚羟基、烯醇、胺、空间位阻等类型药物的化学稳定性谢反应药物的物理性、化学性配伍变化药物的贮存保管、酚羟基、芳香第一胺基、巯基、杂环等对药物稳定性的影响药物的药物的化学性配伍变化氧化反应、还原反应、水解反应、结合反应等药物经代谢转化后药物的还原性对药物稳定性的影响易氧化的结构：碳碳双键影响因素药物的其他变质反应异构化反应、聚合反应、脱羧反应等二氧化碳对药物质量的影响改变药物的酸碱性促使药物分解变质导致药物产生沉淀引起固体药物变质药物的物理性配伍变化影响药物变质的外界因素空气、光线、温度、湿度、微生物和昆虫、时间等代药物的代谢转化类型药物代谢反应对药物活性的影响药物的化学稳定性和药物的代谢反应药物的贮存原则和方法由活性药物转化为活性代谢物由活性药物转化为无活性代谢物由活性药物转化为仍有活性代谢物有无毒性或毒性小的药物转化为毒性代谢物经生物转化改变药物的药理作用密闭、密