可生物降解智能水凝胶的研究进展

孙姣霞等：可生物降解智能水凝胶的研究进展1895可生物降解智能水凝胶的研究进展*孙姣霞1，罗彦凤2，屈晟2(1.重庆大学化学化工学院，重庆400044；2.重庆大学生物工程学院，重庆400044)*基金项目：重庆市自然科学基金资助项目（CSTC2006BB5010）；国家自然科学基金资助项目（30470474）收到稿件日期：2007-06-08通讯作者：罗彦凤作者简介：孙姣霞（1984－），女，湖南新化人，在读研究生，主要从事高分子材料研究。摘要：可生物降解智能水凝胶因其在生物医学领域有着广泛的应用前景，因而已成为科研工作者研究的热点。详细介绍了可生物降解智能水凝胶的研究现状及其在药物释放体系中的应用，并预测了智能水凝胶可能的发展方向。关键词：智能水凝胶；可生物降解；药物释放系统；综述中图分类号：O648；R313.08文献标识码：A文章编号：1001-9731(2007)增刊-1895-041引言水凝胶是指可被水溶胀的半固态交联聚合物网络。智能型水凝胶(intelligenthydrogelsorsmarthydrogels)是一类对外界刺激能产生敏感响应的水凝胶。典型的外界刺激有温度、pH值、溶剂、盐浓度、光、电场、化学物质等。目前研究最多的是pH敏感型和温度敏感型水凝胶[1~3]。智能水凝胶按其降解性能可分为可降解性智能水凝胶和不可降解性智能水凝胶。聚丙烯酰胺类、聚丙烯酸类、聚乙烯醇类等水凝胶主要是依赖双键的自由基反应形成以C—C连接为主的交联网络，这种以C—C连接的交联网络通常都是不可降解的。而可降解水凝胶能在机体生理环境下，通过水解、酶解，从高分子、大分子物质降解成对机体无损害的小分子物质，并且这些小分子降解产物通常是体内自身就存在的，如氨基酸、乳酸等，最后，通过机体的新陈代谢完全吸收和排泄，对机体无毒副作用。这类材料可用于控制药物在体内的释放，实现药物靶向输送，使药物在体内能够保持有效的浓度，减小或消除副作用，此外还可以避免免疫排斥以及二次手术等缺陷[4~6]，因而在生物医学领域有广泛的应用。水凝胶的主要应用之一是用作药物释放材料。由于其在人体内使用，因此其必须具有良好的血液相容性和组织相容性。设计和研制一种集良好生物相容性、生物可降解性和智能型于一身的水凝胶药物释放材料，是一项极具挑战性的课题，对于推动药物控释材料研究的进程具有重要的意义。本文主要综述了可生物降解性智能水凝胶材料的研究现状及其在药物释放体系中的应用，并预测了智能水凝胶可能的发展方向。目前研究最多的可生物降解智能水凝胶有壳聚糖类和PEG-PLGA等嵌段共聚物类。2壳聚糖类壳聚糖是一个带有阳电荷的天然多糖，是甲壳素脱去乙酞基后的产物，被誉为“最具潜力的生物高分子”。壳聚糖的生物相容性好，体内可降解，在给药系统中受到特别的关注。但壳聚糖分子中存在较强的氢键，只能溶于稀酸中，且溶解度亦不大；壳聚糖在酸性溶液中不够稳定，即使在室温下也会降解。壳聚糖的溶解、加工过程需要一定的时间，很难满足环境、纺织、日用化妆品、医疗等领域的需要[7,8]。通过改性可较好地解决壳聚糖的溶解性、稳定性和加工性等问题。壳聚糖分子内存在的羟基、氨基等官能团为改性提供了方便。通过引入不同性质的官能团，可得到不同性能和功效的壳聚糖衍生物。在制备智能水凝胶方面，常用的改性方法是复合改性。复合改性主要包括接枝共聚[9~11]、辐照和化学交联[12~18]、共混和互穿聚合物网络[19,20]等方法。壳聚糖的功能基团可作为反应性基团与合成高分子发生嵌段共聚、缩聚等反应，从而改性壳聚糖，合成具有生物可降解的壳聚糖基新型功能材料。Mahavinia[9]等在均相介质中，采用铈引发剂引发丙烯腈与壳聚糖接枝共聚，制备了聚丙烯腈接枝的壳聚糖。该物质水解后，产后了一种具有超吸附能力的智能水凝胶，该凝胶具有超吸收能力、pH敏感和盐敏感，是一种潜在的药物载体。Mahdavinia[10]等还使用过二硫酸钾（KPS）作为自由基引发剂，亚甲基双丙烯酰胺（MBA）为交联剂，制备了丙烯酸（AA）和丙烯酸酰胺（AAM）接枝共聚的壳聚糖。研究了MBA浓度以及AA/AAM比例对其吸水能力的影响。该凝胶体现了两亲性、可逆的pH响应性和盐敏感性等特征。pH可逆性以及水凝胶的“开-关”性质使得这种智能聚合物可望成为生物活性试剂，如药物的载体。俞玫[11]通过接枝共聚反应制备了几种壳聚糖接枝聚丙烯酰胺水凝胶，其中以过硫酸钾为自由基引发剂，亚甲基双丙烯酰胺或甲醛为交联剂，并研究了实验因素，如交联剂浓度和单体比率对水凝胶溶胀能力的影响。实验表明该水凝胶具有离子强度、pH值和温度敏感性。这种可随外界因素响应及“开18962007年增刊（38）卷功能材料-关”的性质，使此类智能水凝胶有望成为生物制品载体，例如药物载体。而吴国杰等[12]以聚乙烯醇(PVA)和壳聚糖为原料、以戊二醛为交联剂，在醋酸溶液中合成了聚乙烯醇-壳聚糖复合水凝胶，研究了影响水凝胶溶胀性能的多种因素。聚乙烯醇-壳聚糖复合水凝胶因具有优良的机械强度、生物相容性及生物降解性，同时又具有pH/离子/温度敏感性，因此日益显示其在生物医学材料等领域的重要性。陈欢欢等[13]利用壳聚糖的化学交联和聚乙烯醇（PVA）的物理交联作用来提高壳聚糖/甘油磷酸体系的凝胶密度和凝胶强度，形成互穿网络结构体系，并在甘油磷酸盐作用下形成具有温度敏感pH依赖型的水凝胶，在体温下能迅速成胶。通过交联剂进一步强化后的互穿网络体系结构更致密，机械强度好。Fourier红外光谱证明凝胶中存在交联剂和壳聚糖形成的Schiff’s键。经PVA和化学交联后的温敏凝胶具有更紧密的结构，在原位温敏性可生物降解植入剂应用领域中具有发展潜力。Chen[14]等成功的制备了包含装载有成骨形成蛋白（BMP）微球的甲基丙烯酸缩水甘油酯壳聚糖（Dex-GMA）/明胶水凝胶支架。其结果表明，通过改变Dex-GMA与明胶的量，可调节水凝胶的最低临界溶液温度（LSCT）接近体温，从而使BMP能够得到控制释放。该材料具有温敏和可生物降解性，有望应用于药物释放体系和组织工程。杨黎明等[15]采用电子束对壳聚糖和丙烯酸混合水溶液进行辐照，制得了壳聚糖/聚丙烯酸（CS/PAAc）共聚物水凝胶。该水凝胶具有pH敏感性，在强酸性（pH≈1）和碱性（pH＞7）条件下均表现出较好的溶胀性；而在pH＝2～5范围内溶胀率较小。同时，随着辐照剂量的增大，产物的溶胀率也随之增大。在酸性条件下溶胀率增大的效果并不明显，当pH＞6时增大效果较显著。王胜等[16]以聚乙烯醇(PVA)和羧甲基壳聚糖(CMCh)为原料，采用60Co-γ射线辐照交联制备聚乙烯醇/羧甲基壳聚糖(PVA/CMCh)水凝胶，研究了PVA与CMCh的配比、温度、pH及离子强度等对PVA/CMCh水凝胶溶胀率的影响。结果表明适当配比的PVA/CMCh水凝胶具有一定的温度、pH及离子敏感性。Cai等[17]采用γ辐射制备了壳聚糖接枝聚丙烯酰胺水凝胶，该凝胶具有温敏和pH双重响应。谢云涛等[18]制备了pH敏感性壳聚糖/聚乙烯醇(CS/PVA)水凝胶，研究了该水凝胶在室温下不同pH值介质中的溶胀比。结果发现，在酸性溶液中，凝胶的溶胀比远大于在碱性溶液中的溶胀比，且其在不同pH值溶液中具有可逆溶胀/收缩行为,对药物氟哌酸具有缓释效果。此外，Boriacchiello等[19]采用共混的方法合成了一种含有丙烯酸（AA）和丙烯酸甲酯（MA）的壳聚糖水凝胶。由于聚丙烯酸的引入，壳聚糖的溶胀和机械属性大大提高，并且这种物质的溶胀度不随MA/AA比例的变化而变化，而其机械属性则随MA/AA比例的变化而变化。Khalid等[20]制备的壳聚糖/环氧乙烷半互穿聚合物网络（semiIPN，Semi-InterpenetratingNetwork）水凝胶，发现相对于壳聚糖凝胶对照品而言，其对pH更为敏感，且由于亲水性的环氧乙烷链的存在而含有更多的结合水，机械特性更佳。此外，Chenite等[21,22]开发了壳聚糖原位凝胶控释系统，通过在壳聚糖溶液中加入生物适应的甘油磷酸盐，使得壳聚糖溶液在低于体温的生理pH值环境中保持液态，体温时在注射原位形成凝胶。体内实验证实了上述注射剂的可靠性和释放药物的有效性。Wu等[23]采用壳聚糖与缩水甘油三甲基氯化铵反应合成了季铵盐壳聚糖（HTCC）。然后又将HTCC与甘油磷酸酯（GP）反应，合成了一种具有热敏和温敏的新型智能水凝胶（HTCC/GP），并且将其作为智能药物释放载体。张杰等[24]制备了基于壳聚糖和多羟基盐类化合物的凝胶给药系统，研究了其柱状凝胶和球状凝胶的制备以及其温度和pH双重感应性。结果表明，该系统在低于室温时呈液态，升温至37℃左右则形成固态凝胶，并且凝胶温度越高，凝胶强度越好。并以VB12为模型药物，对柱状凝胶在不同pH环境下的释放特性进行了表征。3嵌段共聚物类PLGA（Poly(DL-lactide-co-glycolide)）在人体内能够降解，而且其降解产物对人体无害。它与PEG（Poly(ethyleneglycol)）共聚，能够加速其降解，并能形成具有温度敏感的水凝胶。由于PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物在药物释放领域有广泛的应用前景，因此已成为科学家们研究的另一热点。其中Jeong等在这方面做了大量工作。Jeong等[25]合成的PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物在室温下是可自由流动的溶胶，在体温时则变成透明的凝胶。由于引入了PLGA嵌段，使聚合物能够在体内逐渐降解，最终被排除体外。在原位注射后,形成的凝胶可长期保持完整性。因此，PEG-PLGA-PEG体系可应用于注射的长期药物释放。Jeong等[26]还合成了一类可以克服分子量限制的温敏性的可生物降解的接枝共聚物——PLGA-g-PEG。在23℃时，该共聚物水溶液(25%(质量分数))的黏度适宜注射；当温度升高，在30℃时发生溶胶-凝胶（sol-gel）转变；若温度升高至50℃以上，PLGA-g-PEG水溶液出现明显的相分离。该系统在药剂原位注射缓释方面极有潜力。这种共聚物是将DL-丙交酯、乙交酯和环氧链端的聚乙二醇一步开环聚合而成。此外，Chen等[27]采用丙交酯、乙交酯以及乙二醇的开环聚合，合成了不同嵌段长度的三嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA，并将其用于体内长期控制释放蛋白质。研究表明，增加嵌段长度和浓度有利于降低药物的释放速度。因而改变共聚物PLGA-PEG-PLGA的嵌段长度和浓度，有望用于控制释放药物。Li等[28]将PEG-PLGA-PEG用于控制孙姣霞等：可生物降解智能水凝胶的研究进展1897释放质粒体DNA（pDNA）。结果表明，PEG-PLGA-PEG为控制释放pDNA提供了一个很有前景的平台。它代表了一种新的释放策略，在治疗伤口方面可能作为基因治疗的非病毒载体。林浩等[29]用聚乙二醇PEG1000和4600引发乙交酯(GA)和L-丙交酯(L-LA)开环共聚合得到一系列数均分子量为3000～7000的PLGA-PEG-PLGA水凝胶材料。综合应用动态粘弹谱仪和相图，系统报道了该凝胶力学性质和溶胶/凝胶转变的关系，凝胶区间的模量在102～104Pa之间。用荧光光谱证明了该三嵌段聚合物形成胶束的性质并测定了临界胶束浓度，验证了凝胶由胶束形成的机理。凝胶中的头孢他定释放呈现一定程度的缓释作用。刘兆民等[30]合成了不同嵌段的可降解的温敏型聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯共聚物(PLGA-PEG-PLGA)。用辐照法成功地进行了PLGA-PEG-PLGA分子量的调整。Shim等[31,32]采用聚乙二醇（PEG）、聚乙交酯（PGA）、ε-已内酯（CL）和磺胺二甲嘧啶寡聚物（OSMs）合成了新颖的pH和温度敏感的可生物降解的三嵌段共聚物（OSM-PCGA-PEG-PCGA-OSM）。研究了抗癌试剂紫杉醇（PTX）在该嵌段共聚物中的装载和控制释放。通过体外实验和体内实验表明，OSM-PCGA-PEG-PCGA-OSM是PTX的有效的可注射载体。4其它邱