第七章 药品生产质量管理

第七章药品生产质量管理第一节药品生产与药品生产企业建国以来，我国制药工业从无到有，迅速发展，形成了门类齐全的药品生产体系。80年代后，在改革开放的方针指导下，制药工业一直保持着较快的发展速度，1990-2005年,我国制药工业总产值以年均18%以上高速度增长的态势，成为国民经济中发展最快的行业之一。一、药品生产与药品生产企业(一)药品生产生产药品是指将原料加工制备成能供医疗用的药品的过程。药品生产原料药生产阶段原料药制成制剂生产阶段(一)药品生产1．原料药的生产（1）生药的加工制造（2）药用无机元素和无机化合物的加工制造（3）药用有机化合物的加工制造一、药品生产与药品生产企业一、药品生产与药品生产企业(一)药品生产药用有机化合物的加工制造①从天然物分离提取制备②用化学合成法制备药品③用生物技术获得的生物材料的生物制品一、药品生产与药品生产企业(一)药品生产2.药物制剂的生产由各种来源和不同方法制得的原料药,需进一步制成适合于医疗或预防用的形式,即药物制剂(或称药物剂型),才能用于患者。一、药品生产与药品生产企业(二)药品生产的特点1.准入条件严2.质量要求高、品种规格多、更新换代快3.环境保护迫切4.生产技术先进,机械化、自动化程度要求高5.原料、辅料品种多，消耗大6.卫生洁净度要求严格7.药品生产的复杂性、综合性三、开办药品生产企业应具备的条件•（1）具有经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员和相应的技术工人。•（2）具有与其生产相适应的厂房、设施和卫生环境。•（3）具有能对生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备。•（4）要求具有保证药品质量的规章制度。第三节药品生产质量管理规范•药品生产企业的质量管理是药品生产企业管理的重要内容，其目的在对药品生产全过程进行控制，防止差错的产生，确保药品质量。•《药品生产质量管理规范》（GoodManufacturingPractice，GMP）。作为衡量药品生产的基本准则，GMP已成为世界各国普遍采用的法定技术规范。目前，全世界已有100多个国家和地区实行GMP管理制度，实践证明，GMP是行之有效的规范化、科学化、法治化、国际化的管理制度，并在药品生产企业的质量管理过程中起着主导作用。GMP分类具有法律效应不具有法律效应美国、日本WHO、制药工业•GMP的基本点是：要保证生产药品符合法定质量标准，保证药品质量的均一性；防止生产中药品的混批、混杂、污染和交叉污染。•GMP的指导思想是：一切药品的质量形成都是生产出来的，而不是单纯检验出来的。•适用范围：药品制剂生产全过程，原料药生产中影响产品质量的关键工序。（精制、干燥、包装）二、我国GMP的主要内容GMP对机构与人员的要求•1.机构设置•药品生产企业的内部机构设置一般为：质量管理部门、生产管理部门、工程部门、物流部门、研究开发部门、销售部门和人事部门•人员•GMP不仅要求各级机构和人员职责明确，并配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员（包括一定数量的注册执业药师），也对人员的培训作了全面的要求，强调培训工作的针对性、有效性、持续性。《规范》中对人员素质的基本要求:生产管理负责人：药品生产管理负责人应至少具有药学或相关专业大学本科的学历，至少具有三年从事药品生产的实践经验，并至少经过一年药品生产管理的实践培训。质量管理负责人：药品质量管理负责人应至少具有药学或相关专业大学本科的学历，至少具有五年药品质量管理的实践经验，从事过药品定性、定量分析以及与药品质量保证相关的检验和检查工作，并至少经过一年药品质量管理的实践培训。企业负责人：企业负责人是药品质量的主要责任人。二、GMP硬件条件•（一）厂址的选择•（二）对厂区工艺布局的要求•（三）对洁净室的要求洁净度级别尘粒最大允许数／m3微生物最大允许数≥0.5μm≥5μm浮游菌／m3沉降菌／皿100级350005110000级35000020001003100000级35000002000050010300000级1050000060000100015厂房和设施(1)厂房应按生产工艺流程及所要求的空气清洁级别进行合理布局。(洁净室区空气洁净度划分为四个级别，即100级；10000级；100000级；300000级)。(2)生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间，应最大限度减少差错和交叉污染。（3）最终灭菌药品药品生产环境的空气洁净级别要求：①100级：大容量注射剂（≥50ml）的罐封。②10，000级：注射剂的稀配，滤过；小容量注射剂的罐封；直接接触药品的包装材料的最终处理。③100，000级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。（4）非最终灭菌药品药品生产环境的空气洁净级别要求：①100级：灌装前不需除菌滤过的药液配制；注射剂的罐封、分装、压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。②10，000级：罐封前需除菌滤过的药液配制；③100，000级：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次清洗的最低要求。（5）其他无菌药品药品生产环境的空气洁净级别要求：10，000级：供应角膜创伤和手术用滴眼液的配制和罐装。(6)洁净室（区）的要求:①照明：300LX;②温度：18–26℃;③湿度：45%–65%;④不同洁净级别相邻之间的静压差应大于5帕;⑤洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10帕。(7)对特别类药品的规定:应有独立厂房和独立专用的空气净化系统的药品为：青霉素类等高致敏性药品强毒微生物及芽孢菌制品避孕药品、抗肿瘤类化学药品（四）设备•药品生产企业的设备在设计、选型、安装时应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染。与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。与设备连接的主要固定管道应标明管内物料的名称、流向。三、GMP软件要求•软件系统从不同的侧面对企业的人作出规定，即写企业所做的，做文件所写的，达到事事有依据，事事有记录，事事可追踪，事事可监控。药品生产企业完备的软件系统不但可以避免因口头传达引起的失误，而且能使管理走上程序化、规范化，使产品质量和服务质量得到切实保证。(1)所用物料有标准，药品生产所用物料的购入、储存、发放、使用等应制定管理制度，合法渠道购买,符合规定。(2)药品生产所用的中药材，应按质量标准购入，其产地应保持相对稳定。(3)药品的标签、使用说明书管理三、GMP认证管理•药品GMP认证的基本程序为：提出申请、进行初审、形式审查、技术审查、现场检查、审批与发证。二、药品《GMP》认证2.认证机构SFDASFDA认证中心二、药品《GMP》认证2.认证机构省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本辖区（注、放、生）药品生产企业《GMP》认证的资料初审，其他制剂药品《GMP》认证及日常监督管理、跟踪检查工作。二、药品《GMP》认证3.申请认证程序(1)申请认证企业向所在地省级药品监督管理部门提出认证申请，填写《药品GMP认证申请书》，并按规定项目提交资料。(2)SFDA认证中心和省级药品监督管理部门按药品GMP认证权限范围，分别制定现场检查方案，随机选派药品GMP认证检查员，组织实施现场检查。二、药品《GMP》认证3.申请认证程序(3)将检查合格的企业SFDA批准。对不符合标准的,责令企业限期改正。限期改正时限为6个月。(4)对认证合格的企业,分别由SFDA、省级药品监督管理部门颁发《药品GMP证书》，并予公告。省级药品监督管理部门同时报SFDA。二、药品《GMP》认证4.证书《药品GMP证书》有效期5年，期满前6个月，按规定重新申请药品GMP认证。•三、认证后监督检查（一）飞行检查。（二）常规跟踪检查。第四节国际标准化组织及其质量保证标准系列简介•一、国际标准化组织简介•二、ISO9000族标准•三、GMP与ISO9000的比较•1.GMP与ISO9000的相同点•二者的目的都是保证产品质量，确保产品质量达到一定要求。二者又都是通过对影响产品质量的因素实施控制来达到保证产品质量的目的；都强调预防为主，对过程实施控制，变管结果为管因素。•2.GMP与ISO9000的不同点•（1）性质不同。许多国家和地区的GMP具有法律效力，而ISO9000则是推荐性的。•（2）适用范围不同。ISO9000适用于各行各业，而GMP只适用于药品生产企业。