第七章 萜类

1红豆杉是世界珍稀濒危植物，我国将其列为一级保护植物。红豆杉果实成熟时红果满枝，艳丽多姿，因酷似南方的“相思豆”而得名。1971年，美国率先从红豆杉内含物质中检测出紫杉醇(taxol)，紫杉醇又称红豆杉醇，为90年代国际上抗肿瘤药三大成就之一（紫杉醇、喜树碱衍生物及维甲类化合物抗肿瘤治疗作用的证实被誉为90年代抗癌药物研究的重大发现）。国际市场上1公斤紫杉醇的最低价格是26.5万美元。210974321HOCOCH3OOCOCCCOOHHHNHCOOCH3COOOHOHOHH实验证明，紫杉醇具有独特的抗肿瘤机制和显著的抑制肿瘤作用，被认为当今最有开发前途的抗癌药物。1992年底美国FDA批准上市，临床用于治疗卵巢癌、乳腺癌和肺癌疗效较好,现已作为一线抗癌药。紫杉醇(taxol)3巴卡亭ⅢR=Ac去乙酰基巴卡亭ⅢR=HHOCOCH3OOCOOROOHOHHHHO由于紫杉醇含量仅为2/100,0000，为了解决紫杉醇来源问题，我国和欧美学者采用合成研究，其中以紫杉醇前体物巴卡亭Ⅲ、去乙酰基巴卡亭Ⅲ为母核进行半合成制备途径。4第七章萜类和挥发油5一、萜的含义：萜类化合物是指异戊二烯聚合物及其含氧衍生物的总称，基本碳架多具有2个或2个以上异戊二烯单位结构的一类化合物。6异戊二烯HOOHOOH甲戊二羟酸7特点：1.化学结构大多具有异戊二烯结构片断,其骨架以5个碳为基本单位。2.绝大多数萜类化合物为含氧衍生物。3.有的萜类化合物以苷的形式存在，如环烯醚萜苷类成分；有的萜类化合物分子中含有氮原子，称为萜类生物碱，如乌头碱。8二、萜类的生源学说萜类化合物的生源主要有如下两种观点：1.经验的异戊二烯法则2.生源的异戊二烯法则（一）经验的异戊二烯法则：1887年Wallach提出：自然界存在的萜类化合物是由异戊二烯衍生而成的首尾相连的聚合体及其衍生物。并以是否符合异戊二烯法则作为判断是否为萜类化合物的一个重要原则。9二、萜类的生源学说（一）经验的异戊二烯法则：局限性：2.某些萜类化合物的碳架不符合异戊二烯基本单元，如：苍耳醇(xanthanol)、扁柏酚(hinokitiol)、土青木香酮(aristolone)、艾里木芬酮(eremophilone)，等等。1.天然界中不存在游离的异戊二烯。OOOH艾里木酚酮土青木香酮扁柏酚O10（二）生源的异戊二烯法则：德国学者Ruzicka于1938年提出了生源异戊二烯法则:萜类化合物是由甲戊二羟酸（MVA）衍生途径衍生而来。甲戊二羟酸酶脱水焦磷酸异戊烯酯(IPP)酶衍生萜类化合物二、萜类的生源学说少数萜类结构不符合异戊二烯法则，是因为在转变过程中产生异构化或发生降解反应的结果。11几种不符合异戊二烯法则的情况•少数萜类结构不符合异戊二烯法则，是因为在转变过程中产生异构化或发生降解反应的结果。•天然的异戊二烯属半萜类(hemiterpenoids)，可在植物的叶绿体中形成，虽广泛存在，但其量极微，其生源途径尚不清楚。•自然界常有一些半萜结合在非萜类化合物结构的母核上，形成异戊烯基或异戊基支链，而成为一种混杂的萜类化合物，多见于黄酮和苯丙素类化合物中。12分类碳原子数通式(C5H8)n存在半萜5n=1植物叶单萜10n=2挥发油倍半萜15n=3挥发油二萜20n=4树脂、苦味质二倍半萜25n=5海绵、细菌三萜30n=6皂苷、树脂四萜40n=8色素多聚萜103-105(C5H8)n橡胶萜类化合物的分类及分布13萜类化合物的生物活性•萜类化合物种类繁多，结构复杂，性质各异，因而其生理活性也是多种多样的•萜类化合物对循环系统、消化系统、呼吸系统、神经系统等都有比较明显的作用；•还具有抗肿瘤、抗病原微生物、抗生育、杀虫以及作为甜味剂的作用。14单萜•单萜---以两分子异戊二烯为单位的聚体。多是植物挥发油的的组成成分。15链状单萜：月桂烯、香叶醇、柠檬醛单环单萜：薄荷醇、桉油精、斑蟊素、驱蛔素双环单萜：龙脑、樟脑、芍药苷（单萜苷）环烯醚萜：（特殊单萜衍物）单萜按碳环数分为16HCH2OHHCHOO香叶醇柠檬醛青蒿酮17OHOO桉油精薄荷醇胡椒酮（辣薄荷酮）18OOOOOO斑蟊素驱蛔素19OHO龙脑樟脑20OOOOOHOglcC芍药苷（蒎烷型）单萜衍生物----环烯醚萜栀子苷、桃叶珊瑚苷（车前草中清热利湿）、梓醇苷（地黄降血糖成分）2112345678109OOH11OOHCOOHOOHOOHOOglcOOglc4-去甲基环烯醚萜环烯醚萜类化合物的形成过程22倍半萜倍半萜---以三分子异戊二烯为单位的聚合体。是植物挥发油高沸程（250~280℃）的主要组分。倍半萜的骨架类型、数量是萜类化合物中最多的一类。23链状倍半萜：金合欢烷（金合欢醇）单环倍半萜：青蒿素（倍半萜内酯）抗疟疾双环倍半萜：马桑毒素治疗精神分裂症按碳环数目分为24OHOOOOO金合欢醇青蒿素25二萜•二萜---以四分子异戊二烯为单位的聚合体。•在自然界分布较广，在植物界普遍存在植物醇为植物叶绿素的组成部分，植物乳汁、树脂多以二萜类化合物为主要组分，此外在菌类、海洋生物中也发现不少二萜类化合物。26•由于二萜含氧衍生物具有很好的生物活性，如紫杉醇、雷公藤内酯、穿心莲内酯、芫花酯甲，银杏内酯等。•因此，近年来对二萜类化合的研究进展很快，截至1991年发现的萜类化合物约2400种，到1997年达8338种。27链状二萜：植物醇单环二萜：维生素A双环二萜：穿心莲内酯、银杏内酯A、B、C、M、J三环二萜：雷公藤甲素、芫花酯甲、紫杉醇、瑞香毒素四环二萜：甜菊苷、冬凌草素、香茶菜甲素按碳环数目分为28植物醇CH2OHCH2OH维生素A（单环二萜）29OHOOCH2OHOHHOOOOOOHHOOHHO穿心莲内酯（半日花烷型）银杏内酯A（抗菌、抗炎）（治疗心血管病）30OHOOAcOOHOOAcONOOHOOH紫杉醇-----抗癌：不显碱性，对酸稳定，对碱不稳定。31OOOHOOOH雷公藤甲素（三环二萜）------抗癌、抗炎、免疫抑制剂甜菊苷（四环二萜）-------甜味剂乌头碱（五环二萜）-------镇痛局麻、降温、消肿作用32不含环：链状萜含一个环：单环萜含二个环：双环萜含三个环：三环萜含四个环：四环萜含环33链状单萜：月桂烯、香叶醇、柠檬醛单环单萜：薄荷醇、桉油精、斑蟊素双环单萜：龙脑、樟脑、芍药苷（单萜苷）环烯醚萜：（特殊单萜衍物）单萜34链状倍半萜金合欢烷（金合欢醇）单环倍半萜青蒿素（倍半萜内酯）抗疟疾双环倍半萜马桑毒素，治疗精神分裂倍半萜35无环二萜：植物醇单环二萜：维生素A双环二萜：穿心莲内酯、银杏内酯A、B、C、M、J三环二萜：雷公藤甲素、芫花酯甲、紫杉醇、瑞香毒素四环二萜：甜菊苷、冬凌草素、香茶菜甲素二萜36二、理化性质（一）性状1.形态：单萜、倍半萜——多具有特殊香气的油状液体；常温可挥发或低熔点的固体。沸点——单萜倍半萜（分子量、双键的增加——挥发性降低，熔点和沸点增高——用分馏法进行分离。）二萜和二倍半萜——多为结晶性固体。37二、理化性质(一）性状2.味：多具苦味（萜类又称苦味素）38二、理化性质（二）溶解性萜类亲脂性强——易溶醇及脂溶性有机溶剂难溶水具内酯结构的萜类——溶于碱水，酸化析出（用于分离纯化）萜类对高热、光和酸碱较为敏感，或氧化，或重排，引起结构改变。39（三）化学性质1.加成反应2.氧化反应3.脱氢反应1.加成反应（1）双键加成反应（卤化氢、溴、亚硝酰氯、DA反应）加成产物通常具有结晶性：——识别双键的存在及不饱和度——分离纯化40①与卤化氢反应萜类化合物中的双键能与氢卤酸类，生成结晶性加成产物。例如：柠檬烯与氯化氢加成反应。ClCl+2HCl冰醋酸柠檬烯柠檬烯二氢氯化物(固体结晶)41②与溴反应萜类的双键在冰醋酸或乙醚与乙醇的混合溶液中，在冰冷却下，滤取析出的结晶性加成物。BrBrBr2+加成物42③与亚硝酰氯反应大多不饱和的萜类成分可与亚硝酰氯（Tilden试剂）发生加成反应，生成亚硝基氯化物。NOClNO（亚硝酰氯）不饱和萜类氯化亚硝基衍生物(蓝-绿色)NNO亚硝基胺类（六氢吡啶）缩合固体结晶43④DA反应（Diels-Alder）有共轭双键的萜类成分能与顺丁烯二酸酐产生Diels-Alder加成反应，生成结晶形加成产物。OOOOOO+顺丁烯二酸酐共轭双键的萜结晶形加成物(可证明共轭双键的存在)Diels-Alder加成44（2）羰基——加成反应（与亚硫酸氢钠、硝基苯肼、吉拉德试剂加成）①与亚硫酸氢钠加成含羰基的萜类可与亚硫酸氢钠发生加成反应，生成结晶加成物，复加酸或加碱使其分解，生成原来的反应产物。如：从香茅油中分取柠檬醛45CHOCOHSO3NaH柠檬醛或-+NaHSO3OHH+-结晶加成物*反应时间过长或温度过高，使双键发生加成，并形成不可逆的双键加成物。46②与硝基苯肼加成含羰基的萜类可与对硝基苯肼或2，4-二硝基苯肼在磷酸中发生加成反应，生成对硝基苯肼或2，4-二硝基苯肼的加成物。OH2NNHNO2NO2NHNO2NO2N+2,4-二硝基苯肼磷酸2,4-二硝基苯肼的加成物47③与吉拉德试剂加成吉拉德（Girard）试剂是一类带有季铵基团的酰肼，常用的有GirardT和GirardP，结构如下：NONHNH2NHNH2NO++吉拉德试剂T吉拉德试剂P48③与吉拉德试剂加成RR'ONONHNRR'吉拉德试剂EtOH10%醋酸+（促进反应）+加水水层H+乙醚萃取回收乙醚复原酸化X-脂溶水溶49（二）化学性质2.氧化反应用途——测定分子中双键的位置；萜类醛酮的合成。常用的氧化剂有：臭氧、铬酐（三氧化铬）、四醋酸铅、高锰酸钾、二氧化硒等。例：50臭氧的氧化反应：OOOOOOOOOOOCHOCHO++2HCHO丙酮α-羰基异戊醛甲醛3O3[H]月桂烯51铬酐的氧化反应——薄荷醇氧化成薄荷酮OHOCrO3HKMnO4OCOOHCOOH++薄荷醇薄荷酮β-甲基已二酸丙酮仲醇52再如：二氧化硒——具有特殊的氧化性能，专一氧化位置见以下反应。OCH3RORCHOSeO2羰基的α-甲基或亚甲基SeO2OHO碳碳双键旁的α-亚甲基533.脱氢反应脱氢反应通常在惰性气体的保护下，用铂黑或钯做催化剂，将萜类成分与硫或硒共热（200~300℃）而实现脱氢。OHβ-eudesmolβ-桉醇S-H54OOH+薄荷酮SementhoneCOOH松香酸S或Se1-甲基-7-异丙基菲abieticacid55脱氢反应脂肪族芳香族（一般可脱去角甲基、含氧基团）脂肪族脂肪族芳香族芳香族56(四)环烯醚萜化合物1.大多数环烯醚萜化合物味苦，为白色结晶体或粉末。2.环烯醚萜苷类易溶于水和甲醇,可溶于乙醇、丙酮和正丁醇，难溶于氯仿、乙醚和苯等亲脂性有机溶剂。3.环烯醚萜苷易被水解，生成的苷元为半缩醛结构，其化学性质活泼，容易进一步聚合，难以得到结晶苷元。4.苷元遇酸、碱、羰基化合物和氨基酸等都能变色。游离的苷元遇氨基酸并加热，即产生深红色至蓝色，最后生成蓝色沉淀。因此，与皮肤接触，也能使皮肤染成蓝色。571.薁类化合物的沸点较高，一般在250°C~300°C,在挥发油分馏时，高沸点馏分可见到美丽的蓝色、紫色或绿色的现象时，表示可能有薁类化合物的存在。2.薁类化合物溶于石油醚、乙醚、乙醇、甲醇等有机溶剂，不溶于水，溶于强酸。可用60~65%硫酸或磷酸提取薁类成分，酸提取液加水稀释后，薁类成分即沉淀析出。(五)薁类化合物愈创木奥58四、萜类化合物的提取分离（一）提取单萜、倍半萜多为挥发油的组成成分，它们的提取分离方法将在挥发油中论述。环烯醚萜多以单糖苷的形式存在，亲水性较强。倍半萜内酯类成分——易发生结构的重排。二萜类成分——易聚合而树脂化引起结构变化。宜选用新鲜药材或迅速晾干的药材，尽可能避免酸、碱的处理。591.溶剂提取法药材回收溶剂MeOH或EtOH提取药渣溶于水石油醚正丁醇乙酸乙酯乙醚用石油醚、乙醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取脂溶性杂质苷元粗总苷602.碱提酸沉淀法倍半萜内酯类：利用碱可使内酯开环（溶于水），酸化后闭环（析出）。注意：用酸、