HP根除的个体化治疗2017

根除幽门螺杆菌个体化治疗仅供医疗专业人士参考审批编号：450907.022有效期：2017/12主要内容标准三联方案Hp根除现状影响Hp根除疗效的主要因素Hp根除个体化治疗最新进展主要内容标准三联方案Hp根除现状影响Hp根除疗效的主要因素Hp根除个体化治疗最新进展全球大部分研究显示，标准三联方案*Hp根除率呈逐年降低趋势GrahamDY,FischbachL.Gut2010;59(8):1143-53.推荐根除成功率标准80%*PPI+阿莫西林+克拉霉素三联治疗7-14日不再适合作为经验性一线根除治疗方案而广泛使用Hp根除方案评定标准最终目标根除率＞95%，≤80%不可接受对PubMed收录的已发表研究与综述中采用MaastrichtⅢ共识推荐的标准三联方案对Hp进行根除治疗的结果综合分析显示，仅18％试验根除率＞85％，而约60％试验根除率＜80％根除治疗失败增加了Hp相关疾病的风险SmithSM,etal.EurJGastroenterolHepatol2014;26(8):819-25.Hp根除治疗失败胃溃疡与十二指肠溃疡胃癌黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤风险：1–10%风险：0.1–3%风险：≤0.01%近年，欧洲与中国指南更新修订Hp处理共识，应对严峻的治疗形势2012MaastrichtIV/佛罗伦萨共识2012井冈山共识最新HP感染处理MaastrichtIV/佛罗伦萨共识仅推荐标准三联方案用于克拉霉素低耐药率(15-20%)地区MalfertheinerP,etal.Gut2012;61:646-664.左氧氟沙星三联方案：由左氧氟沙星替代高耐药率的克拉霉素标准三联方案铋剂四联方案PPI+克拉霉素+阿莫西林铋剂+PPI+四环素+甲硝唑PPI+克拉霉素+甲硝唑序贯治疗伴同治疗PPI+阿莫西林(前5日)PPI+克拉霉素+阿莫西林+甲硝唑PPI+克拉霉素+甲硝唑(后5日)克拉霉素低耐药率地区克拉霉素高耐药率地区标准三联疗法或序贯疗法或伴同疗法铋剂四联疗法或左氧氟沙星三联疗法铋剂四联疗法(如无铋剂、序贯疗法或伴同疗法)左氧氟沙星三联疗法基于药敏试验结果三线方案一线方案二线方案四联方案(PACB)根除疗效93.797.4020406080100ITT分析PP分析根除率(%)•PPI标准剂量bid•阿莫西林1000mgbid•克拉霉素500mgbid•铋剂220mgbid•治疗14天80例Hp阳性患者SunQ,etal.Helicobacter2010;15(3):233-238.2012年第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告推荐以PPI、铋剂联合抗菌药物为基础的四联根除方案疗程10或14天，根除率达90%中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组.中华消化杂志2012;32(10):655-661.标准剂量PPI铋剂克拉霉素(500mg)阿莫西林(1g)艾司奥美拉唑20mg，bid两种抗菌药物耐信在中国许可的与适当的抗菌疗法联合用药根除Hp的剂量是20mgbid×7d。具体请详见产品说明书主要内容标准三联方案Hp根除现状影响Hp根除疗效的主要因素Hp根除个体化治疗最新进展影响Hp根除疗效的四大因素对抗生素的耐药性细菌毒力细菌数量CYP2C19基因多态性依从性吸烟病种药代药动学药物基因组学药物剂量、服用频率、疗程、组合方案等是影响Hp根除疗效的重要因素Hp菌株宿主抗生素PPI全球Hp耐药现状欧洲螺旋杆菌研究组(EHSG)抗生素耐药性最新报告表明，克拉霉素、左氧氟沙星与甲硝唑的初始耐药率分别为17.5%、14.1%与34.9%11.SmithSM,etal.EurJGastroenterolHepatol2014;26(8):819-25.2.WuW,etal.GastroenterolResPract.2012;2012:723183.与既往调查相比，克拉霉素耐药率加倍中国东南沿海地区(21.5%)、北京(37.2%)、韩国(23.7%)与日本(55.6%)克拉霉素耐药与Hp根除疗效显著相关ZhouL,etal.AmJGastroenterol2014;109(4):535-41.标准三联治疗(n=128)序贯治疗(n=132)根除率(%)P根除率P阿莫西林耐药是42.90.08850.00.141否74.477.8克拉霉素耐药是49.10.00152.00.001否89.391.5甲硝唑耐药是72.30.89967.80.001否73.395.2↓40%↓39%↓28%通过Hp耐药问题指导个体化治疗克拉霉素耐药是最主要的抗生素耐药问题，对根除疗效影响最大，是个体化治疗的重要靶点敏感性监测•Hp培养+药敏•耐药基因突变检测指导用药，提高根除率PPI是影响Hp根除疗效的重要因素MalfertheinerP,etal.Gut2012;61:646-664.使用剂量代谢特征直接与间接证据显示，大剂量PPI有效改善Hp根除疗效PPI的抑酸疗效依赖于CYP2C19基因多态性，从而影响Hp根除疗效荟萃分析结果显示，PPI强代谢型根除率低CYP2C19基因多态性对Hp根除疗效的影响CYP2C19基因多态性明显影响PPI代谢水平及抑酸疗效，对Hp根除疗效产生一定影响代谢人群类型等位基因类型CYP2C19酶活性PPI血浓度Hp根除疗效快*1/*1活性高低低中*1/*2,*1/*3活性中等中中慢*2/*2,*2/*3,*3/*3活性低高高充分地抑制胃酸可提高Hp根除率达8~12%VilloriaA,etal.AlimentPharmacolTher2008;28(7):868-77.CYP2C19快代谢型在亚洲人群中占38%38%69%42.2%27.5%19.8%3.5%0%25%50%75%100%中国人白人快代谢型中代谢型慢代谢型SaharaS,etal.AlimentPharmacolTher2013;38:1129-1137.SugimotoM,etal.ExpertOpin.Pharmacother2007;8(16):2701-2717.国内外指南一致推荐选择受CYP2C19基因多态性影响较小的PPIPPI的抑酸作用受药物作用强度、宿主参与PPI代谢的CYP2C19基因多态性等因素影响1PPI的抑酸疗效依赖于CYP2C19基因多态性(强弱代谢型)，从而影响Hp根除疗效21.中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌研究协作组.中华内科杂志2012;51(10):832-7.2.MalfertheinerP,etal.Gut2012;61:646-664.选择作用稳定、疗效高、受CYP2C19基因多态性影响较小的PPI，如艾司奥美拉唑，有效提高根除率1增加强效PPI的剂量，可增加治愈率达到8-12%2相比其他3种PPIs，艾司奥美拉唑在亚洲人群CYP2C19快代谢者中的抑酸效果最强一项随机四交叉研究，入组40例Hp阴性日本人志愿者(其中快代谢者RM15例，中等代谢者IM15例，慢代谢者PM10例)，对其进行了24小时胃内pH监测，旨在评估四种PPI：艾司奥美拉唑20mg、兰索拉唑30mg、奥美拉唑20mg、雷贝拉唑10mgbid治疗7天的抑酸l疗效SaharaS,etal.AlimentPharmacolTher2013;38(9):1129-37.胃内pH值pH=4*P0.05胃内pH4时间(%)*P0.0540mg艾司奥美拉唑相比20mg雷贝拉唑的抑酸效果更好更快一项随机、研究者单盲、交叉研究，入组18例Hp阴性高加索人群，随机给予艾司奥美拉唑40mg或雷贝拉唑20mg口服，在第0,1,5天对其进行24小时胃内pH监测，旨在评估艾司奥美拉唑与雷贝拉唑的抑酸效果及其与CYP2C19基因型的相关性。近期研究证实了*17等位基因的存在，可转化为超高度酶活性。因此wt/*17或*17/*17基因型可产生较快代谢型更强的首过效应。快代谢型：7例wt/wt，2例wt/*17中代谢型：7例wt/*2，2例*2/*17HunfeldNG,etal.AlimentPharmacolTher2012;35(7):810-8.胃内pH4所占百分比(%)第1天给药第5天基线基线第1天第5天艾司奥美拉唑雷贝拉唑胃内pH值pH=4给药第1天基线基线给药第1天艾司奥美拉唑雷贝拉唑CYP2C19基因型CYP2C19基因型改善Hp根除疗效策略：大剂量PPI/长期治疗大剂量PPI有效改善Hp根除治愈率MalfertheinerP,etal.Gut2012;61:646-664.直接证据•大剂量较标准剂量PPI提高Hp愈合率达6-10%•大剂量强效二代PPI效最优间接证据•荟萃分析结果表明，每日两次PPI双联治疗优于每日单次PPI三联治疗•PPI的疗效依赖于CYP2C19基因多态性主要内容标准三联方案Hp根除现状影响Hp根除疗效的主要因素Hp根除个体化治疗最新进展2014DDW大会报告基于自动化单核苷酸多态性(SNP)分析的幽门螺旋杆菌感染个性化治疗TakahisaFuruta,MitsushigeSugimoto,MihokoYamade,TakahiroUotani,ShuSahara,HitomiIchikawa,TakumaKagami,MoriyaIwaizumi,TakanoriYamada,SatoshiOsawa,KenSugimoto1.CenterforClinicalResearch,HamamatsuUniversitySchoolofMedicine,Hamamatsu,Japan.2.FirstDepartmentofMedicine,HamamatsuUniversitSchoolofMedicine,Hamamatsu,Japan.3.LaboratoryofMolecularPharmavology,NationalCanderInstitute,NIH,Bethesda,MD,UnitedStates.4.DepartmentofClinicalOncology,HamamatsuUniversitSchoolofMedicine,Hamamatsu,Japan.5.Departmentofendoscopicandphotodynamicmedicine,HamamatsuUniversitSchoolofMedicine,Hamamatsu,Japan.目的：1，利用自动单核苷酸多态性分析仪设计基于药物治疗学和药物基因学的根除方法2，将这种治疗方案的结果与我们医院同期执行的1线和2线疗法的结果进行回顾性评估HP治疗：理想的治疗方法是什么？FurutaT,etal.PersonalizedTherapyforH.pyloriInfectionBasedonAutomatedSNPAnalysis.2014DDWAbstracts#566.标准治疗组一线治疗：PPIbid,AMPC750mgbidandCAM200mgbidfor7days二线治疗：PPIbid,AMPC750mgbidandMNZ250mgbidfor7days针对治疗组内镜取胃液标本，应用自动化基因分析仪检测幽门螺杆菌CYP2C19和23SrRNA根据CYP2C19基因型指导PPI使用：-快速代谢型：一种PPI，qid给药-中或慢代谢型：一种PPI，bid给药根据23SrRNA指导抗生素选择：-野生型：克拉霉素+阿莫西林/甲硝唑-变异型：甲硝唑+阿莫西林(1/2线)甲硝唑+sitafloxain阿莫西林+sitafloxain-阿莫西林+依卡倍特钠(不能应用克拉霉素或甲硝唑的患者)阿莫西林每日500mgqid甲硝唑250mg；克拉霉素200mg；sitafloxain100mg每日两次HP治疗：理想的治疗方法是什么？FurutaT,etal.PersonalizedTherapyforH.pyloriInfectionBasedonAutomatedSNPAnalysis.