血脂管理新进展

血脂管理新进展流行病学研究表明——血脂管理中胆固醇与心血管疾病关系最为密切GottoAMJr,etal.Circulation1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed1984;76:4-12.Framingham研究(n=5,209)多重危险因素干预试验(MRFIT)(n=361,662)总胆固醇水平减少1%冠心病风险减少2%10年冠心病死亡率(死亡数/1000)20025030001505010血清胆固醇(mg/dl)203040每1000人中冠心病发病数0125150≤204205-234235-264265-294≥295血清胆固醇(mg/dl)255075100总胆固醇水平升高1%冠心病风险增加2%早期他汀研究充分证明——LDL-C是心血管疾病重要因素，他汀可使其有效降低并带来获益WOS:NEJM1995;333:1301-1307.CARE:NEJM1996;335:1001-1009.LIPID:NEJM1998;339:1349-1357.4S:Lancet1994;344:1383-1389.TexCAPS:JAMA1998;279:1615-16221994-1998主要他汀类研究安慰剂MI率/100例受试者/5年22.615.9/13.27.92.8无冠心病+高胆胆固醇水平无冠心病+一般胆固醇水平+低HDL胆胆固醇水平无冠心病+高胆胆固醇水平冠心病+高胆胆固醇水平4Sn=4,444TC6.8mmol/lLIPIDn=9,014TC5.6mmol/lCAREn=4,159TC5.4mmol/lWOSCOPSn=6,595TC7.0mmol/lAFCAPS/TexCAPSn=6,605TC5.7mmol/l风险2013ACC/AHA减少成人动脉粥样硬化性心血管风险血胆固醇治疗指南紧紧围绕明确降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险所有推荐均来自他汀相关高等级随机对照临床研究(RCT)证据或荟萃分析临床ASCVD定义为:急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]30%-50%≥50%新指南充分强调——有效降低LDL-C是减少ASCVD事件的关键要素内皮功能失调泡沫细胞脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变破裂LDL-C临床ASCVD定义为急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。关键因素强效他汀中效他汀ASCVD减少ASCVD事件PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27SDanielJ,etal.Nature.2008;451,904-913StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]新指南明确强化他汀治疗的4类ASCVD获益人群ASCVD他汀获益组(21岁)心脏健康生活习惯是ASCVD预防的基础。对于那些没有接受降脂药物治疗、不伴临床ASCVD或糖尿病且LDL-C70-189mg/dL的40-75岁患者，每4-6年重新估算10年ASCVD风险临床ASCVDLDL-C≥190mg/dL糖尿病1或2型40-75岁估算10年ASCVD风险≥7.5%且年龄40-75岁否否根据汇总队列公式估算10年ASCVD风险他汀预防ASCVD获益尚不确定否是≤75岁高强度他汀75岁或不适合高强度他汀中强度他汀是高强度他汀是中强度他汀10年ASCVD风险≥7.5%高强度他汀是中高强度他汀30%-50%≥50%高强度他汀中强度他汀LDL-C降幅进一步强调以往指南中强效降低LDL-C50%的治疗目标；由于无相关RCT明确对LDL–C目标进行评估，故未推荐确切LDL-C目标值；而提示无临床症状但LDL-C70mg/dL(1.8mmol/L)的40-75岁患者，需定期估算ASCVD风险。基于RCT证据——新指南对不同LDL-C降幅做他汀种类/剂量的明确推荐高强度他汀治疗中强度他汀治疗低强度他汀治疗每日剂量平均约降低LDL-C≥50%每日剂量平均约降低LDL-C30%~50%每日剂量平均约降低LDL-C30%阿托伐他汀(40†)-80mg瑞舒伐他汀20(40)mg阿托伐他汀10(20)mg瑞舒伐他汀(5)-10mg辛伐他汀20–40mg‡普伐他汀40(80)mg洛伐他汀40mg氟伐他汀XL80mg氟伐他汀40mgbid匹伐他汀2–4mg辛伐他汀10mg普伐他汀10–20mg洛伐他汀20mg氟伐他汀20-40mg匹伐他汀1mg黑体加粗他汀或剂量是基于本指南入选RCTs评估的。这些RCTs均显示出主要心血管事件的减少。斜体他汀或剂量是通过美国FDA批准，但并未在入选评估的RCTs中验证。†仅来自一项RCT的证据：IDEAL研究中若无法耐受阿托伐他汀80mg剂量则递减剂量‡尽管RCTs评估的是辛伐他汀80mg剂量，但是因肌病(横纹肌溶解症)风险增加FDA并不推荐辛伐他汀初始80mg或递增至80mg剂量有充分证据的高强度他汀仅有——瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀80mg瑞舒伐他汀40mg未在中国上市StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02综观以往及最新指南，血脂管理的临床实践应强调“三化原则”KOL调脂药的分类降TC/降TC及兼降TG他汀类（HMG-CoA还原酶抑制剂）胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）树脂（胆酸螯合物）普罗布考主要降TG，兼降TC贝特类烟酸及其衍生物他汀类的代表药物药物名别名常规剂量洛伐他汀(lovastatin)美降之罗华宁洛特洛之特血脂康10-80mg/d,每晚顿服辛伐他汀(simvastatin)舒降之5-80mg/d,每晚顿服普伐他汀(pravastatin)普拉固美百乐镇10-40mg/d,每晚顿服。氟伐他汀(fluvastatin)来适可20-80mg/d,每晚顿服阿托伐他汀(atorvastatin)立普妥10-80mg/d,每日一次瑞舒伐他汀（Rosuvastatain）可定10～40mg/d,每日一次(3R,5S)亲水的磺酸基团相对亲脂性*-1.0-0.50.00.51.01.52.0瑞舒伐他汀西立伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀普伐他汀*logDatpH7.4他汀类药物的化学结构药动学特点广泛首过代谢，生物利用度低基本上经胆道从粪便中排泄主要通过P450酶系代谢高蛋白结合率药物相互作用广泛他汀类药物体内处置比较（1）品种洛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀Vd0.42L/Kg稳态时0.35L/Kg0.46L/Kg134L蛋白结合率95%98%98%43-55%95%88%代谢途径肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏（仅10％）代谢物β-羟基衍生物、6-羟基衍生物、另二鉴别羟基物原非活性代谢均为活性产物邻及对位羟基化仍具活性吲哚环5、6位羟基化β-氧化3-α羟基异构体3α、5β、6β三羟基化合物均无活性β羟基活性代谢物N-去甲基（活性）相当于母药1/2-1/6,5-S内酯无活性他汀类药物体内处置比较（2）品种洛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀排泄乳汁未知未知有有有未知粪便83%71%60%90%（其中78.8％为原型）肾排泄10%2%5%20%13%10%（其中50％为原型）胆道主要途径95%消除半衰期14小时3小时2.6-3.2小时19小时（13-20小时）与剂量无关P450酶系CYP3A4CYP3A4CYP2C9(75%)CYP3A4(20%)CYP2C8(5%)不经CYP酶系CYP3A42C92C19总体清除率0.97L/hr/Kg他汀类药物的生物多效性他汀类药物多效性的含义及原理主要指药物独立于降脂作用外的，不依赖于LDL-C的降低所发挥的效应，特别在延缓动脉粥样硬化进程和消除斑块的作用。目前认为他汀类药物多效性主要是通过抑制异戊二烯类的合成。异戊二烯类化合物来自胆固醇生物合成通路中的中间产物，这些中间产物是许多蛋白质翻译修饰的重要脂质连接分子，包括Rho等小分子G蛋白和小GTP-结合蛋白，这些分子在细胞生长中和信号转导通路中起基本作用。他汀类药物的安全性他汀类药物的多效性使其逐渐向各个治疗领域渗透，但在学者尝试将他汀运用于各个领域的同时，则意味着将会出现更多的合并用药，势必会增加用药风险，如何趋利避害，避免不可预料的风险，值得人们思考。在肝脏毒性方面，主要表现为用药患者的ALT和AST升高。各类临床研究表明：虽然不同的他汀类药物的脂溶性和组织分配系数不同，但引起转氨酶升高的发生率却基本不存在显著差异。约有1％的患者转氨酶指标会超过正常上限(ULN)3倍，而瑞苏伐他汀(10和40mg)同其它他汀类药物的对比研究中，其治疗组转氨酶异常(ULN3倍值)的发生率仅为0.2％，而且未发现严重肝脏损伤的临床症状报道。肝毒性多发于用药最初的3个月内，并且通常具有剂量依赖性，停药后相关酶学指标即可恢复正常。这种升高的普遍性提示，他汀类药物的肝脏毒性——尚不可定论建议在初始用药或增加剂量之前，进行肝功能检查，并对转氨酶水平进行定期监控，对转氨酶水平持续高于ULN3倍以上者，建议停药，但是，一系列临床统计学研究表明：用药过程中转氨酶升高和急性肝损伤、黄疸、胆汁淤积、肝硬化等严重肝脏损伤事件之间，并不存在必然的因果关系。上述不良反应可能是由于药物引起的脂代谢变化而不是药物本身所致。他汀类药物的肝脏毒性——尚不可定论他汀类药物其它常见的不良反还包括胃肠道不适、腹泻、胀气、头痛、皮疹、头晕、视觉模糊和味觉障碍。由于这类药物对胆固醇代谢有影响，因而存在理论上的视觉系统和中枢神经系统毒副作用。不过，一系列严格的临床研究表明，他汀类药物与白内障形成、睡眠和认知功能的损害等神经系统不良反应无因果关系。另外，对于他汀类药物的致癌性，多中心对照研究表明长时间服用他汀类药物，治疗组和对照组的肿瘤发生率没有统计学显著性差异。不过，由于大多数他汀类药物的临床研究观察期较短，缺乏5年甚至更长时间的跟踪调查，因此，对这类药物是否具有致癌性，还有待长期的监控数据提供进一步的证据。他汀类药物的其他副作用综观以往及最新指南，血脂管理的临床实践应强调“三化原则”KOLLDL-C：动脉粥样硬化的启动因子单核细胞LDL-C粘附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-CCRP平滑肌细胞斑块破裂启动动脉粥样硬化粥样斑块形成粥样斑块破裂引发心脑事件LDL-CCRP=C反应蛋白；LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇1.LibbyP.Circulation.2001;104:365-372.2.RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.内皮功能失调泡沫细胞脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变/破裂•卒中•TIA•心肌梗死•心绞痛•高血压•肾衰•周围动脉病LDL-C贯穿动脉粥样硬化进程始终以LDL-C为核心的动脉粥样硬化模型从十几岁开始从30岁开始从40岁开始主要为脂肪聚积无临床症状PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27S.平滑肌细胞和胶原稳定性心绞痛栓塞出血极高危血脂管理中胆固醇与心血管疾病关系较为密切LDL-C水平每升高30mg/dL，冠心病风险增加30%CIRCS研究(n=8,131)ImanoH,etal.PrevMed.