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1附录1：无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括非经肠道制剂、无菌的软膏剂、眼膏剂、混悬剂、乳剂及滴眼剂等。第二条本附录适用于无菌制剂以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。第三条悬浮粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物等测试方法应按照相关标准执行。第二章原则第四条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。第五条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。第六条无菌药品生产的人员、设备和物料必须通过气闸室进入洁净区。物料准备、产品加工和灌装等操作必须在洁净区内分区（室）进行。第七条应按所需环境的特点确定无菌药品洁净生产区的级别。每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度标准，以尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物所污染。2第三章洁净度级别第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。“静态”是指所有生产设备均已安装就绪，但未运行且没有操作人员在场的状态。“动态”是指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态。第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s。应有数据证明层流的状态并须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。C级和D级指生产无菌药品过程中重要程度较次的洁净操作区。以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米(a)静态(b)动态(b)≥0.5μm(d)≥5μm≥0.5μm(d)≥5μmA级35001(e)35001(e)B级(c)35001(e)3500002000C级(c)3500002000350000020000D级(c)35000002,0000不作规定(f)不作规定(f)注：(a)指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和/或大于粒径标准的空气悬浮粒子浓度。应对A级区“动态”的悬浮粒子进行频繁测定，并建议对B级区“动态”也进行频繁测定。3A级区和B级区空气总的采样量不得少于1米3，C级区也宜达到此标准。(b)生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20分钟自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。药品或敞口容器直接暴露环境的悬浮粒子动态测试结果应达到表中A级的标准。灌装时，产品的粒子或微小液珠会干扰灌装点的测试结果，可允许这种情况下的测试结果并不始终符合标准。(c)为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据房间的功能、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的终端过滤器，如：A、B和C级区应采用不同过滤效率的高效过滤器（HEPA）。(d)本附录中“静态”及“动态”条件下悬浮粒子最大允许数基本上对应于ISO14644-10.5μm悬浮粒子的洁净度级别。(e)这些区域应完全没有大于或等于5μm的悬浮粒子，由于无法从统计意义上证明不存在任何悬浮粒子，因此将标准设成1个/米3，但考虑到电子噪声、光散射及二者并发所致的误报因素，可采用20个/米3的限度标准。在进行洁净区确认时，应达到规定的标准。(f)须根据生产操作的性质来决定洁净区的要求和限度。温度、相对湿度等其它指标取决于产品及生产操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。第十条应对A、B、C级洁净区的悬浮粒子进行动态监测。第十一条为评估无菌操作区的微生物状况，应对微生物进行动态监测，监测方法有沉降碟法、定量空气采样法和表面取样法（如：棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应同时考虑环境监测的结果，决定是否放行。对表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。除在生产过程中需进行微生物监控外，系统验证、清洁和消毒等操作完成后，也应进行微生物监控。洁净区微生物监控的动态标准(a)如下：4级别浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小时(b)表面微生物接触碟（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A级1111B级10555C级1005025－D级20010050－注：(a)表中各数值均为平均值。(b)可使用多个沉降碟连续进行监控，但单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。第十二条应制定适当的悬浮粒子和微生物监控警戒和纠偏限度。操作规程中应详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。第十三条无菌药品的生产操作应在符合下表中规定的相应级别的洁净区内进行，未列出的操作可参照下表在适当级别的洁净区内进行：洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例C级背景下的局部A级高污染风险(a)的产品灌装（或灌封）C级产品灌装（或灌封）高污染风险(b)产品的配制和过滤滴眼剂、眼膏剂、软膏剂、乳剂和混悬剂的配制、灌装（或灌封）直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理D级轧盖灌装前物料的准备产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗注：(a)此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度很慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密闭等状况；5(b)此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭容器中配制等状况。洁净度级别非最终灭菌产品的无菌操作示例B级背景下的A级产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制冻干过程中产品处于未完全密封状态下的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配、存放以及处于未完全密封状态下的转运无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B级冻干过程中产品处于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于完全密封容器内的转运C级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌第四章隔离操作技术第十四条采用隔离操作技术能最大限度降低操作人员的影响，并大大降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。高污染风险的操作宜在隔离器中完成。隔离操作器及其所处环境的设计，应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门、甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统。物品进出隔离操作器应特别注意防止污染。隔离操作器所处环境的级别取决于其设计及应用。无菌操作的隔离操作器所处环境的级别至少应为D级。第十五条隔离操作器只有经过适当的验证后方可投入使用。验证时应当考虑隔离技术的所有关键性因素，如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。6第十六条隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应进行常规监测，包括经常进行必要的检漏试验。第五章吹灌封技术第十七条吹气、灌装、密封（简称吹灌封）系统是一套专用机械设备，可连续操作，从将热塑性材料吹制成容器至灌装和密封，整个过程由一台全自动机器完成。第十八条用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备本身应装有A级空气风淋装置，在操作人员按A/B级区要求着装的条件下，该设备可安装在洁净度至少为C级的环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应达到标准。用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应安装在D级环境中。第十九条因吹灌封技术的特殊性，应特别注意设备的设计和验证、在线清洗和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训和着装，以及设备关键区域内的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。第六章人员第二十条无菌操作洁净区内的人数应严加控制，检查和监督应尽可能在无菌操作的洁净区外进行。第二十一条凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）都必须定期培训，以使无菌药品的操作符合要求，培训的内容应包括卫生和微生物方面的基础知识。未受培训的外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间需进入洁净区时，应对他们进行特别详细的指导和监督。第二十二条从事动物组织加工处理的人员或者从事与当前生产无关的微生物培养的工作人员通常不应进入无菌药品生产区，不可避免时，应严格遵循相关的人员净化规程。第二十三条高标准的个人卫生要求及清洁极为重要。应指导从事无菌药品7生产的员工随时报告任何可能导致污染的异常情况，包括污染的种类和数量；应定期进行健康检查，对有可能导致微生物污染风险增大的员工，应由指定的称职人员采取适当的措施。第二十四条更衣和洗手必须遵循相应的书面规程，以尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。第二十五条洁净区内不得佩戴手表和首饰，不得涂抹化妆品。第二十六条工作服及其质量应与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其穿着方式应能保护产品免遭污染。各洁净区的着装要求规定如下：D级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖。应穿普通的工作服和合适的鞋子或鞋套。应采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。C级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖，应戴口罩。应穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应不脱落纤维或微粒。A/B级区：应用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应塞进衣领内，并戴防护目镜，应戴口罩以防散发唾液液滴。应戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应塞进脚套内，袖口应塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。第二十七条人员的便服不得带入通向B、C级区的更衣室。每位员工每次进入A、B级区操作，都应更换无菌工作服；或至少一天更换一次，但须用监测结果证明这种方法的可行性。操作期间应经常消毒手套，并在必要时更换口罩和手套。第二十八条洁净区所用工作服的清洗和处理方式应确保其不携带有污染物，不会污染洁净区。工作服的清洗、灭菌应遵循书面规程，并最好在单独设置的洗衣间内进行操作，工作服处理不当会损坏纤维并增加散发微粒的风险。8第七章厂房第二十九条为了尽可能减少微粒或微生物的散发或积聚、便于反复清洁和消毒，洁净区内所有暴露的内表面应平整光滑、密封、无裂缝。第三十条为了减少尘埃积聚并便于清洁，洁净区内不应有难清洁的部位，货架、柜子、设备及门应尽可能便于清洁，不得使用移动门。第三十一条天棚应作密封处理，防止来自上方的污染。第三十二条管道、风管以及其它设施的安装应便于清洁，应避免不能密封的敞口和难以清洁的表面。第三十三条无菌生产的A/B级区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，机器设备或水池与地漏不应直接相连。洁净区内的地漏应设水封，防止倒流。第三十四条更衣室应设计成气闸室并使更衣的不同阶段分开，以尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应与其相应洁净区的级别相同。必要时，最好将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣室前段。第三十五条气锁室两侧的门不应同时打开。应采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。第三十六条洁净区过滤空气的送风应能确保在任何运行状态下对周围低级别区保持正压及气流方向，并有足够的自净能力。应特别注意对高风险操作区的保护，即重点保护产品以及与产品相接触的物料清洁后直接暴露的工艺环境。当涉及某些致病性、剧毒、放射性或者活性病毒或细菌物料或产品时，空调净化系统的送风和压差可作适当调整，必要时，有些生产操作的设备及该区域的排风应作去污染处理（如排风口安装过滤器）。第三十七条应证明各种气流方式无导致污染的风险并记录（如烟雾试验的录像），应采取适当的措施确保气流不会将操作或设备以及操作人员散发的微粒吹9向洁净度要求高的区