托伐他汀钙片处方工艺研究实施方案

阿托伐他汀钙片处方工艺研究实施方案1、原辅料及参比制剂的检验：时间安排：2011.9.15—2011.9.30.1.1依据参比制剂立普妥的进口药品注册标准（标准号：JX20070073）的检测方法检测立普妥，根据检测结果分析立普妥的性状、平均片重、溶出曲线和有关物质等，为处方与工艺研究明确目标。（9.15.请验，9.16.出结果）1.2依据药品注册标准YBH00262010对阿托伐他汀钙原料（生产厂家为浙江新东港药业股份有限公司，批准文号为国药准字H20103023，执行标准为药品注册标准YBH00262010）进行检测，确保所用原料和参比制剂原料质量保持一致。（9.17.请验，9.18.出结果）。1.3根据«中国药典2010二部»标准对辅料乳糖、羟丙纤维素、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、碳酸钙、乙醇、吐温80、纯化水、硬脂酸镁进行检验.（9.4请验，9.12出结果）。小烛树蜡为«美国食品化学品法典»中收载的辅料，未收入«中国药典»，这里不再使用。1.4依据药用辅料注册标准（向北京英茂药业索要资质证明文件及产品标准和检验报告书）对薄膜包衣预混剂进行检验，确保符合标准质量要求（9.19.请验，9.20.出结果）。（这里所采用的为北京英茂药业的胃溶型薄膜包衣醇溶预混剂，和参比制剂所用的欧巴代水溶性包衣预混剂有所不同。）2、处方工艺摸索：时间安排10.04—12.102.1辅料相容性实验(10.04—10.14.完成)通过信息调研，得知阿伐他汀钙原料对热、潮湿、低PH环境和光都高度敏感，特别是在酸性环境下会降解成相应的内酯，加上小烛树蜡没有使用和包衣料的变更以及原辅料生产厂家不同，稳定性也不同，杂质种类也可能有差别，所以需要辅料做相容性实验。具体实施方案：将10%的阿托伐他汀钙原料和50%乳糖、5%羟丙纤维素、18%微晶纤维素、5%交联羧甲基纤维素钠、11%碳酸钙、0.3%吐温80、0.7%硬脂酸镁混合均匀后分成两份（样品一），把其中一份加入4%的薄膜包衣预混剂（样品二），加上原料药（样品三）、包衣预混剂（样品四）以及不加主药上述几种辅料的混合物（样品五）共五个样品，分别在高温60度、强光4500Lx±500Lx、高湿RH75%±5%条件下做平行对照实验，在0天、5天、10天取样，重点考察性状、含量、有关物质的变化情况。表一60度高温条件下原辅料相容性试验情况样品性状含量有关物质1第0天第0天第0天第五天第五天第五天第十天第十天第十天2第0天第0天第0天第五天第五天第五天第十天第十天第十天3第0天第0天第0天第五天第五天第五天第十天第十天第十天4第0天第0天第0天第五天第五天第五天第十天第十天第十天5第0天第0天第0天第五天第五天第五天第十天第十天第十天表二强光条件下原辅料相容性试验情况样品性状含量有关物质1第0天第0天第0天第五天第五天第五天第十天第十天第十天2第0天第0天第0天第五天第五天第五天第十天第十天第十天3第0天第0天第0天第五天第五天第五天第十天第十天第十天4第0天第0天第0天第五天第五天第五天第十天第十天第十天5第0天第0天第0天第五天第五天第五天第十天第十天第十天表三高湿条件下原辅料相容性试验情况样品性状含量有关物质1第0天第0天第0天第五天第五天第五天第十天第十天第十天2第0天第0天第0天第五天第五天第五天第十天第十天第十天3第0天第0天第0天第五天第五天第五天第十天第十天第十天4第0天第0天第0天第五天第五天第五天第十天第十天第十天5第0天第0天第0天第五天第五天第五天第十天第十天第十天以上三个条件下的相容性试验同时做，分别按表中时间即10.04.，10.09.，10.14.取样品做检验，并作对比，得出结论。证明原辅料具有很好的相容性。2.2处方筛选（时间安排10.15—11.30.）2.2.1.通过上述的辅料相容性试验，对主药的稳定性有了基本的认识。下面按照辅料的常规用量和常规工艺，采用单因素实验方法分别调整乳糖、微晶纤维素、碳酸钙的用量，其它辅料的量为常规用量，以口服固体制剂的基本性能（如颗粒的流动性、可压性、以及片子的硬度、脆碎度、片重差异、崩解时限等）为指标进行初步筛选。2.2.2.选出三个基本性能合格的处方样品，进行溶出度曲线测定，与原研制剂比较，找出差距，调节辅料的用量，使溶出曲线达到一致。表四三个基本性能合格的处方溶出情况试验批号20111126-120111126-220111126-3处方阿托伐他汀钙10.5g10.5g10.5g乳糖60g70g80g微晶纤维素35g30g25g碳酸钙30g25g20g交联羧甲基纤维素钠7.5g7.5g7.5g羟丙基纤维素6.0g6.0g6.0g聚山梨酯800.5g0.5g0.5g纯化水60g60g60g硬脂酸镁0.5g0.5g0.5g批量1000片1000片1000片工艺（1）称量：称取处方量的阿托伐他汀钙、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚山梨酯80、硬脂酸镁。（2）粘合剂配制：取50%的纯化水加热至70-80℃，边搅拌边加入羟丙基纤维素，搅匀后加入剩余的纯化水，加入聚山梨酯80，搅拌均匀。（3）制软材：将称好的阿托伐他汀钙、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠，加到不锈钢容器中，混合均匀后边搅拌边加入制备好的粘合剂，搅拌均匀。（4）制粒：装上18目筛网，用摇摆式颗粒机制粒。（5）烘干：将湿颗粒平铺在托盘中装入热风循环烘箱中，60℃烘干90分钟。（6）整粒：装上14目筛网，用摇摆式颗粒机整粒。（7）总混：将颗粒加入不锈钢容器中，加入硬脂酸镁，混合均匀。（8）压片：装上4*10mm异形冲，调节片重至0.145～0.155g；调节压力至6～8kg，开始压片。（9）配制包衣液：在配制罐中加入称量好的95%乙醇和纯化水，配置70%乙醇溶液，启动搅拌机，使液面刚好形成漩涡为宜。将包衣粉平稳撒在漩涡液面上，加料完毕，再持续搅拌45分钟，用120目筛网过滤。（10）包薄膜衣：将片芯和一定量的空白片投入包衣锅内，开启热风机，使片芯预热约10分钟，开启喷枪，调节雾化压力，使包衣液呈雾化状态喷洒在片芯上，保持出风温度在40℃左右，直至薄膜衣完整。检测结果颗粒流动性、可压性符合要求流动性、可压性符合要求流动性、可压性符合要求片芯外观片面光洁片面光洁片面光洁片重差异符合规定符合规定符合规定片子硬度符合规定符合规定符合规定片子脆碎度符合规定符合规定符合规定有关物质符合规定符合规定符合规定溶出度75.5%80.6%98.5%含量测定100.2%101.6%102.1%检测时间2011.11.28--2011.11.30通过以上表比较知，20111126-3处方溶出较好。所以初步确定其为仿制产品的处方工艺。3．初步验证工艺(时间安排2011.12.01—2011.12.10)3.1用拟定的20111126-3的处方工艺生产三批，批号定为20111201-1、20111201-2、20111201-3，样品规模为1000片每批，并填写生产批记录。3.2样品检验：按照原研药品标准（进口药品注册标准：JX20070073）对三批样品检验，产品质量合格，那么产品的处方工艺就确定下来，不合格，需重新进行处方筛选。（检验日期为2011.12.08—2011.12.10）3.3在证实拟定处方工艺的可行性后，确定处方工艺。3.4检测结果符合质量标准，并与参比制剂一致，出具检验报告单（见附页）。4.中试生产及工艺验证(2011.12.11.—2011.12.30.)根据公司条件及相关指导原则，拟定中试生产和工艺验证同时进行。4.1中试的批量根据法规要求和公司现状，拟定每批的批量为15公斤，和10万片。法规要求：中试产品必须在GMP车间进行生产；所用设备应和将来大生产设备相同或原理及设备参数相同；批量为不少于以后大生产的十分之一。4.2用确定的工艺在车间生产三批中试产品，填写生产批记录。4.3工艺验证：收集、评估整个工艺设计阶段及生产全过程的数据资料，确定工艺能持续一致地生产出符合质量要求的产品的有科学依据的证据。