阿托伐他汀钙的合成研究进展

中国现代应用药学2011年5月第28卷第5期ChinJMAP,2011May,Vol.28No.5·423·阿托伐他汀钙的合成研究进展王正林1，应俊1，林圣超1，姚振宇1，邓卫平1，杜文婷1,2*(1.华东理工大学药学院，上海200237；2.浙江医学高等专科学校药学系，杭州310053)摘要：目的介绍了阿托伐他汀钙的研究背景，作用机制以及合成的研究进展。方法综合国内外报道的文献，阐述阿托伐他汀钙的合成方法。结果重点列出了3条阿托伐他汀钙的合成路线，重点分析了Paal-Knorr合成法。结论Paal-Knorr合成法中，2种重要中间体的各种合成路线为阿托伐他汀钙的高效合成提供了新的思路。关键词：阿托伐他汀钙；立普妥；不对称合成；Paal-Knorr合成法中图分类号：R916.691文献标志码：A文章编号：1007-7693(2011)05-0423-06ProgressinSynthesisofAtorvastatinCalciumWANGZhenglin1,YINGJun1,LINShengchao1,YAOZhenyu1,DENGWeiping1,DUWenting1,2*(1.SchoolofPharmacy,EastChinaUniversityofScienceandTechnology,Shanghai200237,China;2.DepartmentofPharmacy,ZhejiangMedicalCollege,Hangzhou310053,China)ABSTRACT:OBJECTIVETointroducethebackgroundofatorvastatincalcium,actionmechanismandthecurrentsyntheticprogress.METHODSToreviewbothdomesticandinternationalpublishedreportsregardingthesynthesisofatorvastatincalcium.RESULTSTomakealistofthreesyntheticroutesofatorvastatincalciumwiththeemphasisondescribingandanalyzingthepracticallyimportantsyntheticmethod-Paal-Knorrsynthesismethod.CONCLUSIONThedevelopmentofthesyntheticmethodsfortwoimportantintermediatesprovidesusnewwaysandstrategiesforefficientsynthesisatorvastatincalcium.KEYWORDS:atorvastatincalcium;lipitor;asymmetricsynthesis;Paal-Knorrsynthesismethod阿托伐他汀钙(atorvastatincalcium)，商品名立普妥(lipitor)，化学名为(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯氨基甲酰基)吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙盐，其化学结构见图1。它由Warner-Lambert(华纳-兰伯特，现并入美国辉瑞公司)研制，并于1997年获FDA批准在美国上市，其专利保护将于2011年到期，是治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症有效的他汀类药物。本文简要地概述了阿托伐他汀钙的研究背景及作用机制，详尽地描述了其合成方法。图1阿托伐他汀钙的化学结构式Fig1Structureofatorvastatincalcium1研究背景他汀类药物是20世纪80年代后期开发的羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂类降血脂药。自从洛伐他汀问世后，先后又有辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等用于临床，在降血脂药物中占据极为重要的地位[1]。其中阿托伐他汀钙(立普妥)自2000年以来一直占据全球畅销药第1位，受专利即将到期的影响，2009年全球市场销售额为123亿美元，比2008年的132.88亿美元有所下降。尽管如此，作为唯一的1个年销售额连续多年超过百亿美元的药物，随着专利的即将到期，其合成新工艺的优化再次引起科学家们的关注。氟伐他汀是第1个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，而阿托伐他汀是第2个全合成的他汀类药物，含有氟苯环和氮杂环，水溶性相对增大，脂溶性相对降低[2]。2阿托伐他汀钙的作用机制人体内大部分内源性胆固醇由肝脏合成，作者简介：王正林，男，博士生Tel:15216761785E-mail:[e-mail]*通信作者：杜文婷，女，博士，讲师Tel:13588062633E-mail:[e-mail]·424·ChinJMAP,2011May,Vol.28No.5中国现代应用药学2011年5月第28卷第5期HMG-CoA还原酶是肝细胞合成胆固醇过程中的限速酶，若该限速酶被抑制则能减少内源性胆固醇的合成[3]。阿托伐他汀钙属他汀类药物，本身及其代谢产物的化学结构与HMG-CoA还原酶相似，且与HMG-CoA还原酶的亲和力高，对该酶有竞争性抑制作用，因此能妨碍内源性胆固醇的合成[4]，从而有效治疗高血脂症。3阿托伐他汀钙的合成阿托伐他汀钙的合成方法较多[5-6]，本文以Paal-Knorr合成法、手性拆分法、不对称合成法为例，对阿托伐他汀钙的全合成研究进展，尤其是对Paal-Knorr合成法中的阿托伐他汀侧链和中间体M-4的合成作了重点介绍，并对各条路线的关键步骤以及各方法的特点进行分析讨论。3.1Paal-Knorr合成法[7]Paal-Knorr合成法的核心是重要中间体M-4[4-氟-α-(2-甲基-1-氧代丙基)-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺]和阿托伐他汀中间体ATS(atorvastatinintermediates)的合成，在本文中ATS以ATS-9[(4R-cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯]为例。ATS-9与M-4经Paal-Knorr反应得到阿托伐他汀内酯，再经水解得到阿托伐他汀钙。3.1.1中间体M-4的合成1992年，Baumann等[8]以异丁酰乙酰苯胺2为原料，通过缩合得到α，β-不饱和酮3，后者发生Stetter反应[9]得到中间体M-4，见图2。由于该法反应条件相对温和，原料简单，产率较高，因此成为合成中间体M-4的重要方法。图2合成中间体M-4的第1条路线Fig2ThefirstsyntheticrouteofintermediateM-43.1.2侧链ATS-9的合成1992年，Butler等[10-11]以R(−)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯5为原料，通过LDA(二异丙基氨基锂)脱质子缩合，再经NaBH4选择性还原生成顺式二醇化合物6，6经双羟基保护后，再以雷尼镍(Raney-Ni)还原氰基得到ATS-9，见图3。图3侧链ATS-9的合成路线Fig3SyntheticrouteofsidechainATS-9之后，M-4与ATS-9以正庚烷-甲苯-四氢呋喃(4∶1∶1.1)为混合溶剂，在90℃条件下反应20h，制备重要关环产物8，后者经羟基脱保护、酯水解得到目标产物1。直接以中间体M-4和侧链ATS-9为原料，总收率约45%[9,12]，见图4。2007年，Patel等[13]对中间体M-4与侧链ATS-9的反应条件做了筛选，当化合物M-4与ATS-9的摩尔比为4∶1，以环己烷、四氢呋喃或者两者的混合物为溶剂，以特戊酸为催化剂时，能提高产物8的收率，而且过量的中间体M-4可以通过后处理回收再利用，这对于工业生产具有重要的意义。图4最终产物的合成路线Fig4Syntheticrouteoftargetproduct从图4可以看出，化合物8要经历强酸的脱保护才能生成中间体9，不仅影响终产物的收率，而且环境不友好。Butler等[14]将化合物8转变成10也有同样的缺点。为了优化这条路线，2007年，Aslan等[15]将化合物8在盐酸羟氨作用下以99%的纯度获得关环产物10，昀终以高收率得到目标产物，见图5。2009年，郑利刚等[16]以化合物8为原料，采用一锅法制备高纯度的阿托伐他汀钙。该方法克服了现有技术的不足，减少了反应步骤。同年，王勇等[17]也以化合物8为原料，在有机酸(优选冰乙酸)存在下脱保护，再用氢氧化钾水解生成化合物11，见图6。这一路线具有反应收率较高，可控性强，产品成本低等优点。中国现代应用药学2011年5月第28卷第5期ChinJMAP,2011May,Vol.28No.5·425·图5最终产物的第1条优化路线Fig5Thefirstimprovedrouteoftargetproduct图6最终产物的第2条优化路线Fig6Thesecondimprovedrouteoftargetproduct需要指出的是，阿托伐他汀钙盐可以晶体和无定形固态2种形式存在[18]，2008年，Kim等[19]发现无定形阿托伐他汀钙固体溶出度和口服吸收效果都优于晶体阿托伐他汀钙。为此，2009年，Kumar等[20]发展了高收率制备无定形阿托伐他汀钙的方法。作者首先按照Butler的合成方法[9,12]得到阿托伐他汀钙粗产物，以四氢呋喃和甲醇为混合溶剂将其溶解，加水使其沉淀得到较纯的晶体状的阿托伐他汀钙。然后将晶体和某种抗氧化剂(叔丁对甲氧酚、叔丁对氧酚等)溶解在丙酮或乙酸乙酯中，再加入某种非溶解性溶剂(环己烷、正己烷等)，产生的无定形阿托伐他汀钙盐就可以从混悬液中分离出来，经HPLC测定纯度可达到99%以上。该方法无疑对提高阿托伐他汀钙的药效具有非常重要的意义。2010年，Dwivedi等[21]直接向阿托伐他汀钙粗产品中加入适量的水、乙酸乙酯将其溶解，用液氨调节溶液的pH值(约为8)，然后加入醋酸钙的水溶液，再次用液氨调节pH值(约为8)，在35~40℃下搅拌2h后，将反应液冷却至30~35℃，分离得有机相，再经水洗、过滤、乙酸乙酯萃取、减压蒸馏等步骤得到固体产品，再将其加入环己烷中，搅拌30min，过滤，再用环己烷洗，在30~35℃下干燥即得高纯度的无定形阿托伐他汀钙。3.2手性拆分法1991年，Roth小组[22]报道了以3-氨基-1-丙醛缩乙二醇12和2-溴-对氟苯乙酸乙酯13为原料，经过缩合、胺酰化、酯水解得到α-酰胺酸16，后者经关环、缩醛脱保护得到关键中间体18，化合物18再发生缩合生成化合物19，然后在三丁基硼存在下用NaBH4还原羰基生成二醇化合物20[23]，再以甲苯为溶剂回流得到阿托伐他汀内酯10(trans∶cis=9∶1)，经甲苯-乙酸乙酯重结晶后几乎可得到单一的trans-型产物。2009年，叶健等[24]发表的专利中提及以(R)-2-甲基-苄胺为拆分剂，经过手性拆分得到产物22，后者在NaOH，CaCl2的作用下形成钙盐，见图7。由于该合成路线比较繁琐，且通过手性拆分的途径来获得产物，因此产率低，成本较高。图7手性拆分法合成目标产物Fig7Syntheticrouteoftargetproductbychiralresolution3.3不对称合成法Braun等[25]首先合成了手性醋酸酯23，随后Lee小组[26]改进了23的合成方法，并利用它不对称合成阿托伐他汀钙。3.3.1手性醋酸酯23的合成将乙酰氯与(S)-(+)-1,1,2-三苯基乙二醇反应即可得到手性醋酸酯23[26]，见图8。3.3.2不对称合成目标产物中间体18与手性醋酸酯23进行非对映选择性羟醛缩合生成手性化合物24，产率为67.8%。24经酯交换，在LDA作用·426·ChinJMAP,2011May,Vol.28No.5中国现代应用药学2011年5月第28卷第5期下与乙酸叔丁酯反应得到化合物26，后者经过立体选择性还原，酯水解生成化合物9，9在CaCl2作用