肺动脉高压病理学

肺血管病病理学及肺活检取材规范李莉，阮英茆等中国医学科学院，国家心血管病中心阜外心血管病医院，病理科肺血管系统肺血管是一套独立的血液循环系统，主要作用是将血液运送至肺或将血液从肺内带走，以此完成肺内的气血交换。肺血管包括肺动脉、肺小动脉、毛细血管、肺小静脉和肺静脉。肺血管解剖图肺循环正常组织结构肺动脉高压病理学肺活检技术肺循环正常组织结构正常胎儿肺动脉1.足月胎儿主肺动脉（P）的管壁厚度、组织结构与同体主动脉（A）相似。AP2.胎儿肺内动脉较成人肺内动脉管壁厚，肺细小动脉可见完整的肌层，内皮细胞体积胖大，突向管腔。外膜较成人厚，纤维性增生。新生儿肺动脉1.出生时，肺动脉干壁厚：主动脉壁厚=1:1。2.随着肺膨胀和呼吸，肺动脉血管阻力下降，主肺动脉变薄，弹力纤维减少、变细、变短，分布稀疏。3.出生后2月肺微细动脉的平滑肌开始消失。正常成人肺动脉肺动脉干壁厚约为同体主动脉壁厚度的40%-70%，根据管径肺动脉分成以下三种：1.弹力型肺动脉（直径0.5-1mm）2.肌型肺动脉（直径80-500um）3.肺微细动脉（直径80um)弹力型肺动脉MAE肌型肺动脉内弹力板MA外弹力板肌型肺动脉肺微细动脉肺微细动脉，内弹力板完整，外弹力板不完整（ET+VG×200）肺小静脉左图：肺小静脉，无完整弹力板，中层肌细胞少，胶原纤维比肌型动脉壁多。（ET+VG×200）右图：肺肌型动脉肺动脉老年性改变弹力型肺动脉内膜可见散在脂斑，内膜胶原及弹力纤维轻度增多，内膜轻度纤维性增厚（但小于管腔内径的20%），吸烟者更明显。年龄性改变在肺上叶尤为明显。支气管动脉及体-肺循环吻合支气管动脉属于体循环系统，来自主动脉或肋间动脉，具有体循环动脉结构。管壁较同径肺动脉厚而管腔较小，分布于支气管管壁、肺动脉壁或胸膜内。有内弹力板，无完整的外弹力板。肺循环正常组织结构肺动脉高压病理学肺活检技术肺动脉高压定义肺动脉高压是一组由不同疾病引起的肺血管阻力持续增加为特征的临床-病理生理综合征，诊断标准为静息状态下右心导管测定肺动脉平均压≧25mmHg。肺动脉高压分类（2009年ESC和ERS)1.Pulmonaryarterialhypertension(PAH)1.1Idiopathic1.2Heritable1.2.1BMPR21.2.2ALK1,endoglin(withorwithouthereditaryhaemorrhagictelangiectasia)1.2.3Unknown1.3Drugsandtoxinsinduced1.4Associatedwith(APAH)1.4.1Connectivetissuediseases1.4.2HIVinfection1.4.3Portalhypertension1.4.4Congenitalheartdisease1.4.5Schistosomiasis1.4.6Chronichaemolyticanaemia1.5Persistentpulmonaryhypertensionofthenewborn1'Pulmonaryveno-occlusivediseaseand/orpulmonarycapillaryhaemangiomatosis2.Pulmonaryhypertensionduetoleftheartdisease2.1Systolicdysfunction2.2Diastolicdysfunction2.3Valvulardisease3.Pulmonaryhypertensionduetolungdiseasesand/orhypoxia3.1Chronicobstructivepulmonarydisease3.2Interstitiallungdisease3.3Otherpulmonarydiseaseswithmixedrestrictiveandobstructivepattern3.4Sleep-disorderedbreathing3.5Alveolarhypoventilationdisorders3.6Chronicexposuretohighaltitude3.7Developmentalabnormalities4.Chronicthromboembolicpulmonaryhypertension5.PHwithunclearand/ormultifactorialmechanisms5.1Haematologicaldisorders:myeloproliferativedisorders,splenectomy.5.2Systemicdisorders:sarcoidosis,pulmonaryLangerhanscellhistiocytosis,lymphangioleiomyomatosis,neurofibromatosis,vasculitis5.3Metabolicdisorders:glycogenstoragedisease,Gaucherdisease,thyroiddisorders5.4Others:tumouralobstruction,fibrosingmediastinitis,chronicrenalfailureondialysis1.动脉型肺动脉高压共同病理学改变：肺细小动脉中层肌性肥厚。肺微细动脉肌型化。动脉内膜纤维性增生增厚向心性、偏心性、非板层状及（或）板层状内膜增生致管腔狭窄、闭塞，可并发新鲜血栓。重症PAH肺细小动脉丛状病变及扩张性改变坏死性动脉炎微血管瘤样增生肌型肺动脉中膜肥厚C.Smoothmusclecellhypertrophy,withprominentthickeningofmediallayer(arrow).D.Highlightofmedialhypertrophywithsmoothmuscleαactinimmunohistochemistry.肺微细动脉肌化肺肌型动脉内膜纤维性及细胞性增生肺肌型动脉内膜纤维性增厚，管腔狭窄（白色箭头），肺小静脉内膜纤维性增厚、管腔狭窄（黑色箭头）肺小动脉内膜呈分层状纤维性增厚（似洋葱断面），管腔重度狭窄（HE×400)丛状病变在特发性肺动脉高压多累及较小（小于外径100µm）的肺动脉，最小至直径小于79µm的动脉；在继发性肺动脉高压的丛状病变趋向于在较大的肺动脉，如在艾森曼格氏综合征，丛状病变可见于210µm以上的肺小动脉。可见于下列疾病：特发性肺动脉高压、家族性肺动脉高压、相关因素或疾病所致的肺动脉高压（先天性心血管分流，肝硬化、HIV和丙种肝炎病毒感染)。很少见于胶原血管病和服用某些药物、食用含毒物质继发的肺动脉高压。多个厚薄不一、形状多样的小血管球状及丛状增生，即丛状病变，周围有较多淋巴细胞浸润。（HE×200）丛状病变上端血管呈筛孔状，腔内可见注射的钡剂（*），而丛状病变裂隙内及其周围扩张的血管内无钡剂（HE×400）扩张性疾病丛状病变远端的肺小动脉、静脉薄壁扩张，属于晚期丛状病变。此种血管扩张可能是肺血管易于出血和随后机化、纤维化的原因。晚期丛状病变，一侧小血管球状增生（黑色箭头），一侧血管扩大似静脉（白色箭头）动脉炎动脉壁局限性纤维素样坏死或伴有慢性或急性炎细胞浸润。肺小动脉壁肿胀、玻璃样变性，周围较多淋巴细胞、中性白细胞浸润，为坏死性动脉炎（HE×200）1.4.4先心病相关性肺动脉高压又称为肺血流增加性肺动脉高压，进一步分为三尖瓣前型（房间隔缺损、肺静脉畸形引流）三尖瓣后型（室间隔缺损、主-肺动脉分流、动脉导管未闭、动脉转位、共同动脉干、三腔心等）病理改变与特发性肺动脉高压相似，主要累及肺小动脉及微细动脉，晚期才继发肺小静脉、细静脉内膜纤维化。先心病相关性肺动脉高压分级Heath等首先提出6级法：I级，肺小动脉中层肥厚；II级：肺小动脉中层肥厚及内膜细胞性增生；III级：肺小动脉阻塞性内膜纤维化；IV级：出现丛状病变；V级：前4级基础上出现肺动脉扩张性病变等；VI级：出现坏死性肺动脉炎。Wagenvoort等首先提出4级法，将IV、V和VI级合并为一级。国内常用的分级阜外医院阮英茆教授等结合尸检及肺活检组织，与心导管资料、心脏畸形矫正手术效果进行对照分析，提出四级分法I级（轻度）指有较多支肺肌型动脉中层肥厚及微细动脉肌型化；II级：肺肌型动脉中层肥厚，1/3以上肺动脉分支的内膜细胞性增厚或少于1/3支的内膜轻度纤维化；III级：肺肌型中层肥厚及1/3以上分支的肺动脉管腔被内膜纤维化阻塞或狭窄，或伴有广泛的肺泡间质纤维化；IV级：肺肌型动脉中层肥厚、内膜纤维化，并出现肺动脉丛状病变，有或无肺动脉壁局限性纤维素样坏死、水肿、及（或）炎细胞浸润。I级（轻度）指有较多支肺肌型动脉中层肥厚及微细动脉肌型化(ET+VG,×200)；II级：肺肌型动脉中层肥厚及微细动脉肌型化,内膜细胞性增厚（HE×200）III级：肺肌型动脉中层肥厚、内膜纤维化、管腔闭塞（HE×400）IV级，丛状病变IV级，肺小动脉壁纤维素样坏死，炎细胞浸润（Masson×400）肺动脉高压病理分级的意义I、II级病变为可逆性，心血管畸形矫治术后肺动脉高压可下降至正常水平。IV级为不可逆性病变，为手术禁忌症；III级为临界性病变，患者术后有的肺动脉高压持久性增高，有的可恢复正常。肺小动脉发育异常引起的肺动脉高压肺小动脉纤维肌性结构不良肺动-静脉瘘肺小动脉纤维肌性结构不良纤维肌性结构不良（Fibromusculardysplasia-FMD）是一种累及中等动脉的非炎症性疾病，文献报道FMD可累及主动脉根部、弓部及其分支，如肾动脉、冠状动脉、颈动脉、脊锥动脉、脑动脉等。肺动脉受累罕见。FMD多见于青壮年，婴儿罕见。本病原因不明，趋向于认为系先天发育不良。FMD发生于肾动脉时，表现为高血压；发生在冠状动脉，尤其是供应心脏传导系统的动脉可引起不明原因猝死。累及颈动脉可引起顽固性偏头痛。在肺动脉FMD可引起不明原因的肺动脉高压、肺心病。肺肌型动脉中膜显著增厚，有自肌层向动脉腔内异常生长的肌纤维、胶原及弹力纤维呈乳头状突向管腔，造成管腔阻塞（ET+VG，×200）肺动-静脉瘘肺动脉与肺静脉之间先天性连接异常。1.组织学可见宽大肥厚的肺肌型动脉，纵切呈多枝状。2.肺肌型动脉与支气管、细支气管无关系。3.大小不一的静脉与动脉直接互相沟通，一侧为肥厚的动脉、有双重弹力板，另一侧为静脉样结构。肺小动脉一侧明显不均匀性增厚似弹力型动脉（左下），另一侧壁薄似静脉（右上），内膜轻度纤维化（ET+VG，×200）1.4.2HIV-相关性肺动脉高压肺动脉高压在HIV感染患者中的发生率为0.5%（2008年资料），是普通人群PH发生率的25倍。病理学特征是肺小动脉中膜肥厚，内膜增生、纤维化，丛状病变形成（78%的病例可见），肺血管炎细胞浸润明显。HIV－PAH发病机理Gly120Nef1.HIVglyprotein120致内皮功能失调2.炎症反应致平滑肌增殖或内皮通透性增加3.Nef抗原被内皮细胞摄取后引起凋亡ET-1PDGFVEGF凋亡抗凋亡细胞A:plexogeniclesionarisingfromalargerartery(a).B:Aplexiformlesionshowingacollectionofthin-walledvessels(a).Theedgeofanartery(b).Congestedalveolarspaces(c).C:VerhoefelasticvanGieson(VEVG):notethedeficientinternalelasticlaminaandfibro-intimalproliferation(doublearrow).ABC1’肺静脉闭塞病（PVOD)临床表现类似IPAH，主要依靠病理组织学确诊。病理学表现：广泛的大小不一的肺细小静脉纤维性阻塞，阻塞的纤维组织可以是松散