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肺栓塞诊治指南临床遇到的问题1.如何发现患者有肺栓塞？2.到底要溶栓还是单纯抗凝？3.使用普通肝素还是低分子量肝素钠？4.抗凝剂（肝素、华法林）怎么应用？5.疗程（3、6、12月？终生？）6.多少天要监测凝血功能？基本概念•肺栓塞(pulmonaryembolism,PE)是以各种栓子阻塞肺动脉系统的一组疾病或临床综合征;•包括：肺血栓栓塞症、羊水栓塞、脂肪栓塞和空气栓塞等;•栓子为血栓者为肺血栓栓塞症(pulmonarythromboembolism,PTE),血栓来自静脉系统或右心，占肺栓塞的绝大多数，是最常见类型,即通常所称肺栓塞PTE流行病学特征•高发病率（常见病、多发病）；•高病死率（如未及时诊治）；•高致残率（如未及时诊治，心肺功能损害不能完全恢复）；•高漏诊率高误诊率（症状缺乏特异性、确诊需特殊的检查技术）危险因素•即VTE的危险因素：•任何可以导致静脉血液淤滞、静脉系统内皮损伤、血液高凝状态的因素•分原发性和继发性两类•年龄是独立的危险因素。继发危险因素•高龄恶性肿瘤•血栓性静脉炎制动•静脉曲张妊娠和服用避孕药•外科手术骨折和创伤肥胖血液粘度高•心肺脑血管疾病吸烟•肾病综合症糖尿病•长途旅行植入人工假体等肺栓塞病理生理血栓来源–下腔静脉径路：最多见–上腔静脉径路：有增多–右心腔栓塞部位–多发多于单发,双侧多于单侧–下肺多于上肺，右侧多于左侧肺栓塞病理生理－呼吸生理生理死腔增大通气受限表面活性物质减少通气/血流比值失调严重低氧血症肺泡肺栓塞病理生理－血流动力学肺血管床减少血管阻力增加肺动脉高压急性右心衰心输出量下降心率加快血压下降肺栓塞病理生理－神经体液介质生物活性物质释放TXA2、5-HT、组胺、内皮素-1、FDP等神经受体血管、气道受体刺激呼吸困难加重心率加快等肺动脉高压加重血管通透性增加2014版病理生理过程如图因此，心源性休克和低血压是判断肺栓塞严重程度重要而简单的临床指标临床表现症状：•表现多样、轻重不一、缺乏特异性不明原因的呼吸困难及气促，最多见。胸痛（胸膜炎性胸痛、心绞痛样疼痛）咯血晕厥:可为唯一或首发症状。临床表现1.不明原因的呼吸困难；2.胸痛3.晕厥4.烦躁不安、惊恐、濒死感5.咯血6.咳嗽、心悸*典型的有“呼吸困难、咯血、胸痛”—肺栓塞的三联征猝死（可在数秒至数分钟内出现意识丧失、心跳、呼吸停止）临床表现•体征:呼吸急促哮鸣音细湿罗音呼吸音减低胸腔积液的相应体征发热肺栓塞临床表现（如表），其中红色是08年数据，黑色是14年数据临床表现•体征:1.心动过速2.血压变化，重者血压下降、休克3.颈静脉充盈怒张或异常搏动4.P2亢进，三尖瓣区收缩期杂音DVT临床表现1.患肢肿胀、周径增粗、疼痛或压痛2.浅静脉扩张3.皮肤色素沉着4.行走后患肢易疲劳或肿胀加重5.DVT也可完全无症状、体征辅助检查常规筛选检查:•动脉血气分析•心电图•胸部X线平片•血浆D-二聚体（D-dimer）动脉血气分析低氧血症P(A-a)O2（肺泡-动脉氧分压差）增大正常值：5-15mmHg低碳酸血症PH升高***也可完全正常血浆D-二聚体敏感性高:92%-100%低于500ug/ml，可基本除外急性PTE注意假阴性结果特异性低：老年、孕妇、外周血管疾病、肿瘤和感染性疾病****需注意的是，指南指出，对D-二聚体在年龄＞50岁的人群中，需进行年龄矫正，即测定值+加上年龄×10心电图•SⅠQⅢTⅢ征;•II、III、AVF及V1-4T波改变和ST段异常;•肺型P波;•完全或不完全性右束支传导阻滞ECG示SIQIIITIIII导II导III导ECG示V1－V4导T波倒置V1V3V2V4①QRS波群时限≥0.12s；②V1或V2导联QRS呈rsR′型或M型，此为最具特征性的改变；Ⅰ、V5、V6导联S波增宽而有切迹，其时限≥0.04s超声检查•心脏超声直接征象有：右心血栓；间接征象有：右室扩张，右肺动脉内径增加，肺动脉压增高•外周血管超声静脉被压陷或静脉内无血流信号(DVT的直接征象)；下肢深静脉瓣膜功能不全或深静脉血流速度缓慢、淤滞及云絮状回声(间接征象)胸部X线平片–肺血管纹理变细、稀疏或消失–肺野局部浸润影–以胸膜为基底的实变影(Hampton’s隆起)–患侧膈肌抬高–胸腔积液–右下肺动脉干增宽或伴截断征–肺动脉段膨隆–右心室增大特殊影像学检查•超声心动图和周围血管超声检查•核素肺通气/灌注扫描（V/Q显像）•螺旋/电子束CT肺动脉造影（CTPA）•磁共振成像（MRI）•肺动脉造影（PAA）CT肺动脉造影（CTPA）螺旋CT是目前最常用的PTE确诊手段。CTPA能够准确发现段以上肺动脉内的血栓。CTPA直接征象为：肺动脉充盈缺损；中心型、偏心型、附壁型或漂浮型；直接征象阳性可确诊PTE间接征象有：（1）胸膜增厚及胸腔积液；（2）肺内基底贴近胸膜的多发楔形、三角形、线形和棘状小病灶；（3）边界不清尖端指向肺门的楔形或三角形透光度减低区；（4）肺内实变影；（5）“马赛克”征左肺动脉干内的血栓向舌叶延伸AngiogramsprovidedbyLynneM.HurwitzKoweek,M.D.,DukeUniversityMedicalCenterA.箭头示双侧肺栓子B.星花示右室增大磁共振成像（MRI）•对段以上肺动脉内栓子诊断的敏感性和特异性较高；•适用于碘造影剂过敏的患者肺动脉造影（PAA）肺动脉造影是目前诊断肺栓塞唯一可靠的方法（金标准）；常见征象为肺动脉及其分支充盈缺损，诊断价值最高；肺动脉截断现象诊断方案诊断标准：满足以下四项标准之一者即可确诊•肺血管造影阳性即肺动脉造影阳性或CTPA阳性；•肺核素通气灌注显像高度可疑；•肺核素通气灌注显像中度可疑＋脉彩色Doppler检查发现下肢DVT；•临床表现高度可疑＋彩色Doppler检查发现下肢DVT；肺动脉造影目前仍为PTE诊断的“金标准”鉴别诊断•肺炎；•胸膜炎；•肺部肿瘤；•冠心病（冠状动脉供血不足、心内膜下心肌梗死、源于冠心病心律失常的晕厥或猝死）；•主动脉夹层；•急腹症等诊断流程诊断流程诊断流程诊断建议PTE的治疗•一般治疗•抗凝治疗•溶栓治疗•手术及介入治疗•病因治疗肺栓塞治疗策略（如下图）一般治疗•一般处理：监测，绝对卧床，通便，对症，抗感染；•呼吸循环支持治疗：吸氧呼吸支持无创；有创保守，勿做气管切开；血管活性药物：多巴胺，多巴酚丁胺，去甲，异丙间羟胺溶栓治疗适应证：•大面积PTE/高危患者•次大面积PTE/中危患者，无禁忌证可以考虑溶栓，但是否成为溶栓的适应症仍需待定。•血压和右室功能均正常者不推荐进行溶栓溶栓治疗绝对禁忌证：活动性内出血；近期(2个月内)自发性颅内出血；对于危及生命的PTE，上述绝对禁忌症亦被视为相对禁忌证溶栓治疗相对禁忌证（1）：•2周内的大手术、分娩、器官活检；•不能以压迫止血部位的血管穿刺；•3个月内的缺血性中风；•10天内的胃肠道出血；•15天内的严重创伤；•1个月内的神经外科或眼科手术溶栓治疗相对禁忌证（2）：•难于控制的重度高血压•创伤性心肺复苏；•血小板计数低于100×10^9/L；•抗凝过程中；•心包炎或心包积液；•妊娠；•细菌性心内膜炎；•严重肝肾功能不全；•糖尿病出血性视网膜病变等•高龄溶栓治疗并发症：•主要并发症是出血，发生率约为5％；最严重的是颅内出血，发生率约为1％-2％.•其它副作用有：发热、过敏反应、低血压、呕吐等溶栓治疗时机选择：溶栓的时间窗一般定为14天以内溶栓应尽可能在PTE确诊的前提下慎重进行推荐溶栓方案尿激酶12hr溶栓方案：负荷量4400IU/kg，静注10min，随后以2200IU/kg/h持续静滴12h2hr溶栓方案：20000IU/kg量持续静滴2h链激酶负荷量250000IU，静注30min，随后以100000IU/h持续静滴24hrt-PA（重组组织型纤溶酶原激活剂）50mg持续静脉滴注2h（增加到100mg并未能提高溶栓治疗的有效率）抗凝治疗基本治疗抗凝药物：普通肝素（UFH）、低分子肝素(LMWH)、华法林（口服）抗血小板药物的抗凝作用不能满足要求•PTE可疑患者在确诊前即可给予肝素治疗•LMWH与UFH：效果相当、同样安全，用前应测定基础APTT、PT及血常规•口服抗凝药：只有在PTE确诊后方可使用抗凝治疗肝素推荐用法：•静脉：3000～5000IU或80IU/kg静注，继以18IU/kg/h持续静滴；•皮下：3000～5000IU，继250IU/kg/12h****目标（APTT达到正常值1.5-2.5倍）使用肝素的时机：•疑诊PTE时，即开始使用•UK或SK治疗结束后，APTT达正常上限的2倍时加用•rtPA（重组组织型纤溶酶原激活剂）溶栓结束后可使用肝素使用疗程•普通肝素使用，注意血小板，PLT30%以上或PLT100X109/L停止使用•低分子量肝素钠，一般按体重给药是有效的，不需检测APTT和调整剂量•使用疗程：肝素一般与华法林重叠使用至少5天，当INR（2-3s）或者PT延长至正常值的1.5-2.5倍时，持续至少24小时方可停用肝素。抗凝治疗华法林：•使用方法：低分子肝素开始应用后的第1～3天加用,肝素达有效治疗水平后加用初始剂量3～5mg/d，依INR调节,与肝素/低分子肝素重叠至少4～5d,INR连续二天达2.5后停用，或PT延长至正常值的1.5-2.5倍停用。•监测方法：PT-INR•持续应用时间：视致栓原因，＞3～6个月，或终生如何定期监测凝血功能服用初期，要3~5天查一次INR，达到治疗浓度后，近一个月，每周查一次INR，平稳以后至少每个月查一次INR。治疗时限特殊类型肺栓塞手术和介入治疗•肺动脉血栓切除术：适应证及标准，手术死亡率高•介入治疗：经肺动脉导管碎解和抽吸血栓（是否积极推荐，尚有争议）；主要适用于溶栓治疗禁忌证者•腔静脉滤器：指征待作进一步评价；近端DVT而抗凝禁忌或有出血并发症；充分抗凝后仍反复发生PTE；近端高危血栓溶栓治疗前；伴有肺动脉高压的慢性反复性PTE；行肺动脉血栓切除及内膜剥脱术的病例肺栓塞的预防•积极医治脚部感染•防治下肢静脉曲张等危险因素新型抗凝药物•（1）达比加群：达比加群是直接凝血酶抑制剂。RE-COVER试验比较了VTE患者达比加群（150mg，每日2次）与华法林的治疗作用[32]，主要观察事件为有症状、客观确诊的VTE患者的6个月复发率，共纳入2539例，21％仅有PE，9.6%同时有PE和DVT，两组均给予肠道外抗凝剂，平均10天，有效性终点方面达比加群不劣于华法林（HR1.10;95%CI0.65–1.84），大出血事件无统计学差异，但达比加群的所有出血事件更少（HR0.71;95%CI0.59–0.85）。RE-COVERII研究纳入2589例患者[33]，进一步验证了这一结果。•（2）利伐沙班：为直接Xa因子抑制剂。依据EINSTEIN-DVT和EINSTEIN-PE试验，以依诺肝素/华法林为对照，验证了利伐沙班单药口服（15mg，每日2次，3周；继以20mg，每日1次）在控制VTE复发方面的有效性不劣于依诺肝素/华法林的标准治疗（HR1.12;95%CI0.75–1.68），两者主要安全性事件（大出血或临床相关的非大出血）发生率相当，而利伐沙班大出血发生率更低[34,35]。•（3）阿哌沙班：是直接Xa因子抑制剂。依据AMPLIFY研究[36]，阿哌沙班单药口服治疗（10mg，每日2次，7天；继以5mg，每天2次）在减少复发症状性VTE或VTE相关死亡等有效性事件方面不劣于传统的依诺肝素/华法林治疗（相对风险RR0.84;95%CI0.60–1.18）。安全性方面，阿哌沙班大出血发生率及大出血合并临床相关的非大出血的复合事件发生率更低（RR0.31;95%CI0.17–0.55;优越性P0.001）。•（4）依度沙班：是直接Xa因子抑制剂。Hokusal-VTE研究比较了依度沙班与华法林的作用[37]。依度沙班在主要有效性事件（复发症状性VTE或致死性PE）方面不劣于华法林，且主要安全性事