06华法林的临床应用

华法林的临床应用北京大学人民医院心脏中心孙艺红1主要内容一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林的剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用2一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林的剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用主要内容3口服静脉XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原AdaptedfromWeitz&Bates.JThrombHaemost2005华法林直接凝血酶抑制剂普通肝素/低分子肝素抗凝血酶抗凝治疗药物4“住手！我能再试试华法林吗？”华法林—曾经的“毒药”5凝血因子ⅡⅦⅨⅩ药理作用机制活性结合于磷脂表面1.KO-reductase-warfarin敏感2.K-reductase-warfarin相对抵抗蛋白S蛋白C6药物代谢动力学华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高口服90分钟后达血药浓度峰值半衰期36-42小时与血浆蛋白结合（主要是白蛋白）华法林的量效关系受遗传和环境因素影响7主要内容一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林的剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用8肝脏保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苯啶－磺胺二甲氧基嘧啶胺碘酮SR西咪替丁奥美拉唑胺碘酮巴比土酸盐利福平卡马西平饮酒基因P450CYP2C9凝血因子Ⅸ前肽（1.5％）因子Ⅸ中草药9与华法林相互作用的食物和药物证据类型增强抑制无作用I类酒精（如合并肝脏疾病），胺碘酮，促进合成代谢的类固醇，西米替丁，安妥明，磺胺甲基异恶唑，红霉素，氟康唑，异烟肼（600mg/d）,甲硝唑,咪康唑,奥美拉唑,保泰松,炎痛喜康,普罗帕酮,普萘洛尔,苯磺唑酮巴比妥酸盐，立痛定，利眠宁，消胆胺，灰黄霉素，乙氧萘(胺)青霉素，利福平，硫糖铝，富含维生素K的食物，大量食用鳄梨酒精，制酸剂，阿替洛尔，丁尿胺，依诺沙星，氟西汀，痛力克，美托洛尔II类扑热息痛，水合氯醛,环丙沙星，右丙氧芬，双硫醒，依曲康唑，奎尼丁，苯妥英，它莫西芬，四环素，流感疫苗双氯青霉素布洛芬，酮康唑III类阿司匹林，双异丙吡胺，5-氟尿嘧啶，酮基布洛芬，洛伐他汀，莫雷西嗪，萘啶酸，氟哌酸，氧氟沙星，丙氧酚，奇诺力，甲苯酰吡酸钠，局部用的水杨酸盐类硫唑嘌呤，环孢霉素A，芳香维甲酸，曲唑酮Ⅳ类头孢菌素，先锋霉素Ⅴ，吉非罗齐，肝素，消炎痛，磺胺异恶唑地尔硫卓，烟草，万古霉素10华法林的个体差异基因多态性–已经商品化的CYP2C9和VKORC1药物和食物–不是禁忌证–需要调整剂量和加强监测11主要内容一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林的剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用12初始剂量首次给药后2-7天出现抗凝作用建议中国人的初始剂量为1-3mg不建议给负荷剂量不需要迅速抗凝时，小剂量开始逐渐调整通常在2-4周达到目标范围下列情况初始剂量应该适当降低–门诊使用，监测不方便–老年和具有出血危险患者13治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使INR波动。如果INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而寻找原因。华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日的剂量更为精确。INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5-20%，调整剂量后注意加强监测。剂量调整14患者长期服用华法林（3mg/天），剂量和INR稳定（每月一次），目标INR为2.0-3.0。最近3次连续测定的INR为•2.11.82.5是否需要调整剂量？华法林的剂量调整15患者初始华法林剂量为2.5mg/天，用药1周后测定INR为1.6，计划增加剂量为原剂量的20%，如何给药？华法林的剂量调整16患者初始华法林剂量为2.5mg/天，用药1周后测定INR为1.6，计划增加剂量为原剂量的20%，如何给药？计算周剂量原剂量（17.5mg/周）新剂量（21mg/周）–每日1片（2.5mg）–周1、3、5为1.5片（4.75mg）华法林的剂量调整17主要内容一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林的剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用18抗凝强度的监测INR=[病人PT值（积）/正常PT均值（积）]ISI经过ISI校正后，不同实验室的结果可比ISI代表当地实验室凝血活酶的国际敏感指数，ISI反应了某一凝血活酶对维生素K依赖蛋白凝血因子降低的反应性。反应越高，ISI越低。19INR最佳范围INR临床事件抗凝出血↑药物↓药物2.0to3.0治疗窗20临床情况INR检测频率在INR达到治疗范围2天内1次/天之后的2周内1次/2天如果INR值持续稳定1次/2周或1次/4周最长3个月如果需要调节剂量时仍需重新密切监测INR长期接受华法林治疗的患者由于饮食变化，合并用药，治疗依从性差或酗酒根据实际情况决定检测频率ACCP华法林治疗和管理指南华法林的监测频率21华法林严重出血的发生率平均每年1.2%严重出血发生率（%每年）22接受华法林治疗的房颤病人发生严重出血的危险因素：HEMORR2HAGESAmHeartJ2006;151:713-719肝、肾疾病1酒精滥用1恶性肿瘤1老年1血小板计数减少1再次出血危险2高血压1贫血1遗传因素--额外的跌倒危险1中风123HAS-BLED出血风险积分字母临床特点计分H高血压1A肝肾功能异常（各1分）1或2S卒中1B出血1LINR值波动1E老年（如年龄＞65岁）1D药物或嗜酒（各1分）1或2最高值9分24华法林的禁忌证下列情况下暂不宜应用华法林治疗：围手术期（含眼科与口腔科手术）或外伤明显肝肾功能损害中重度高血压（血压≥160/100mmHg）凝血功能障碍伴有出血倾向活动性消化性溃疡妊娠其他出血性疾病25如何处理出血？1.较轻出血:如牙龈出血、皮肤淤点可根据化验结果减少华法林用量1/4-1/8。2.明显出血：如鼻衄、血尿可停用华法林1一2天。3.严重出血：如咯血、呕血、颅内出血、眼底出血，必须停药并立即静注维生素K1，待出血停止后观察，在选择时机重新抗凝。4.危重病例应使用新鲜冰冻血浆或凝血因子浓缩剂，以补充凝血因子。26INR异常升高的处理建议INR5920减量或停用一次停用1-2次VK11-2.5mg#VK12-5mg停用VK13-5mg严重出血/严重过量静脉VK1（10mg）新鲜血浆或浓缩凝血酶原VK1/12小时*出血危险因素：近期出血病史，酗酒，肝肾功能不全，应用阿司匹林或其他非甾体抗炎药#急诊手术或拔牙，快速逆转27抗凝治疗的管理抗凝门诊[1]患者手提式自我监测仪[2,3]计算机辅助[4,5]提高抗凝治疗质量减少出血[1]ArchInternMed1998;158:1641-7[2]ThrombHaemost2000;839:661-5[3]Lancet2000;356:97-102[4]Lancet1998;352:1505-9[5]ThrombHaemost2000;83:849-5228抗凝门诊vs家庭医生p=0.034p=0.005WilsonJA.CMAJ2003:29329主要内容一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林的剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用30长期口服抗凝治疗的心血管疾病心房颤动人工心脏瓣膜置换心室附壁血栓深静脉血栓肺栓塞其他31静脉血栓和心腔内血栓的机制相似动脉血栓静脉血栓血流速快血流速慢32如何预防房颤相关的卒中？有效治疗心律失常–药物治疗控制心室率或节律控制–电复律–射频消融或外科迷宫手术抗栓治疗预防心腔内血栓形成–抗凝药物：华法林，肝素–抗血小板药物：阿司匹林，氯吡格雷治疗卒中的危险因素–高血压和糖尿病33华法林预防房颤卒中的研究荟萃分析显示-与安慰剂比较，卒中危险下降64%-与阿司匹林比较，卒中危险下降38%与双重抗血小板治疗的研究提示-卒中危险下降72%-严重出血风险相似在高龄老年人的研究提示-与阿司匹林比较，卒中危险下降54%-与阿司匹林比较，严重出血风险没有增加34根据CHADS2评分选择抗栓治疗充血性心力衰竭左心室功能障碍（CHF/LVdysfunction）+1高血压（Hypertension）+1年龄≥75years（Age）+2糖尿病（Diabetesmellitus）+1既往卒中/TIA/外周动脉栓塞（PriorStroke/TIA/TE）+2Cammetal.2010CHADS2评分预防策略≥2口服抗凝药物1阿司匹林或口服抗凝药物(更好)0无需治疗352%华法林60%无抗凝阿司匹林38%中国心房颤动抗栓治疗现状胡大一等。中华内科杂志，2004；孙艺红等。中华内科杂志，2004；43：258-2609.64%华法林90.36%非抗凝人群流调住院病人36静脉血栓栓塞的预防和治疗高危住院病人的预防性抗凝骨科等高危外科手术内科危重病人DVT/PE长期治疗37VTE预防急性期首选肝素（UFH/LMWH/Ⅹa抑制剂）；需要重叠高危患者（THR或TKA、脊髓损伤）术后患者需延长预防时间者，可以采用VKA（INR目标值2.5；INR范围2.0-3.0）。VTE长期治疗首选调整剂量使INR维持在2.5（2.0~3.0）接受无限期抗凝治疗患者应定期评价继续治疗带来的风险－获益。建议采用加压超声反复探查有无残留血栓形成，或反复监测血浆D-二聚体水平。静脉血栓栓塞的预防和治疗38VTE长期抗凝治疗策略可逆性VTE首发首次特发性VTE癌症患者VTE3个月6个月12个月长期*可能需要长期治疗3个月6～12个月长期*3～6个月VTE复发具有血栓倾向长期*12个月长期*39D-二聚体预测VTE复发Eichinger,JAMA2003,290:1071-4.40人工心脏瓣膜多数机械瓣膜INR2.5－3.5生物瓣INR2.0－3.0主动脉瓣二叶式机械瓣INR2.0－3.0瓣膜类型ESC第一代INR3.0－4.5第二代二尖瓣INR3.0－3.5主动脉瓣INR2.5－3.0ACCP41主要内容一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林的剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用42ACCP指南建议：应用任何抗凝药物前，均应该经CT或MRI扫描证实确定没有颅内出血并评价缺血的范围。对梗塞面积大，临床症状恶化，不明原因头痛，常规复查头部CT。没有颅内出血并且梗塞范围较小的房颤患者，只要患者血压正常，可以应用华法林，并使INR维持在2-3。一般2周后可以考虑给药。卒中急性期何时开始华法林？43围手术期抗凝肝素15000Ubid低分子肝素100U/kg术前24小时停用静脉滴注（1300U/h）至术前5小时停用术前术后*术后12小时同时给予肝素与华法林持续4－5天直至INR达标*术后出血高危，肝素和低分子肝素推迟24小时或更长的时间。对牙科操作，可以用氨甲环酸、氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝药物。术前4－5天停用华法林使INR1.3－1.5维持剂量华法林低剂量肝素（5000U）/低分子肝素皮下肝素5000U低分子肝素皮下注射每日两次高危中危低危44妊娠期间的抗凝肝素/低分子肝素早期*中期晚期38周华法林华法林肝素/低分子肝素分娩前12小时停用，后与华法林重叠使用4-5天*胚胎病中枢神经系统病变和出血肝素/低分子肝素45急性冠脉综合征或植入支架的患者，同时需要口服抗凝药物-阿司匹林+氯吡格雷-阿司匹林+华法林-氯吡格雷+华法林-华法林冠心病伴房颤的抗凝46严重出血脑卒中支架内血栓心肌梗死47冠心病伴房颤的抗凝出血评估PCI类型支架种类华法林+双联抗血小板华法林+单一