不明原因肝病(病例分享)

不明原因肝病病例分享与临床思维第一章千头万绪肝疾病思维开阔多排除感染因素病毒、细菌、真菌、立克次体、螺旋体等•甲型、乙型、丙型、戊型病毒性肝炎标记物•乙肝病毒DNA定量、丙肝病毒RNA定量（COBAS）•EB病毒早期抗原IgG/IgA抗体、衣壳抗原IgG抗体、EB病毒DNA定量、EBER•巨细胞病毒DNA定量、PP65•T-SPOT第一章千头万绪肝疾病思维开阔多排除非感染因素酒精药物或工业毒物自身免疫遗传代谢胆汁淤积肝静脉回流受阻血液系统疾病......•自身免疫性抗体、体液免疫（包括IgG4）、血沉•甲状腺功能•糖、尿酸、血脂、血气、尿酮体•血清铜、铜蓝蛋白、尿铜、转铁蛋白饱和度、铁蛋白•免疫固定电泳•骨髓穿刺或活检/肝穿刺•影像学第一章千头万绪肝疾病思维开阔多排除病史刘x，男性，24岁，****县人，2015-09-10入院反复身目黄染伴皮肤瘙痒8年余，再发2天。无畏寒、发热，无腹痛，无排白陶土样大便既往史、流行病学史、家族史无特殊除护肝药物外，无长期服用其它药物史无饮酒史第一章千头万绪肝疾病思维开阔多排除查体无慢性肝病体征皮肤巩膜中度黄疸抓痕脾轻度肿大第一章千头万绪肝疾病思维开阔多排除时间ASTALTGGTALPALBGLBTBDBTBAHgbPTCr2014-02-2095653610442.320.316213823911812.479.32014-03-0641492913935.620.62201781929822.4812014-03-11353839.722.93442631061581甲强龙80mgqdiv*7天，60mgqdiv*14天，40mgqdiv*14天，后改美卓乐口服，每周减量4mg2014-07-032112107947.820.71648.81212015年2015-09-20321012712839.921.4121992821181362.7第一章千头万绪肝疾病思维开阔多排除思路第一步第一章千头万绪肝疾病思维开阔多排除•病毒学标记物：甲肝、乙肝、丙肝、戊肝、EBV、CMV无感染依据•自身免疫性肝炎抗体阴性；ANCA抗体阴性；抗心磷脂抗体正常•甲功七项未见异常•铜蓝蛋白0.258g/L•G-6PD＋地贫常规：HbA25.9％（地中海贫血）•寄生虫卵计数为0个/g第一章千头万绪肝疾病思维开阔多排除•2014-02-25上腹部MR＋MRCP：肝脾肿大，考虑系统性疾病；慢性胆囊炎；肝内胆管走形稍僵硬，考虑胆管炎，硬化性胆管炎可能性大•2014-02-26肝穿刺活检病理：肝细胞轻度水样变性可见明显广泛的毛细胆管胆栓及肝细胞内胆色素沉积，符合肝内瘀胆性病变不支持PSC免疫组化，小胆管未见明显增生第一章千头万绪肝疾病思维开阔多排除思路第二步第一章千头万绪肝疾病思维开阔多排除时间ASTALTGGTALPALBGLBTBDBTBAHgbPTCr2014-02-2095653610442.320.316213823911812.479.32014-03-0641492913935.620.62201781929822.4812014-03-11353839.722.93442631061581甲强龙80mgqdiv*7天，60mgqdiv*14天，40mgqdiv*14天，后改美卓乐口服，每周减量4mg2014-07-032112107947.820.71648.81212015-09-20321012712839.921.4121992821181362.7GGT正常的肝内胆汁淤积性黄疸GGT正常/胆汁酸升高GGT正常/胆汁酸正常进行性家族性肝内胆汁淤积症1型进行性家族性肝内胆汁淤积症2型良性复发性肝内胆汁淤积1型良性复发性肝内胆汁淤积2型家族性高胆烷血症关节弯曲-肾小管功能不全-新生儿胆汁淤积综合征进行性家族性肝内胆汁淤积症4型（先天性胆汁酸合成缺陷1型）先天性胆汁酸合成障碍2型先天性胆汁酸合成障碍3型先天性胆汁酸合成障碍酰化作用缺陷思路第三步胆汁酸合成胆固醇27-羟胆固酸CYP7A17α-4-胆固醇酯-3-酮HSD3B77α-羟胆固醇CYP27A13β,7α-二羟-5-胆固醇酸CYP27A1CYP7B17α-羟-3-酮-4-胆烷酸HSD3B77α,12α-二羟-4-胆固烯-3-酮CYP8B13α,7α-二羟-5β-胆烷酸3α,7α,12α-三羟-5β-胆烷酸7α,12α-二羟-5β-胆烷酸胆酸鹅脱氧胆酸δ-4-3-氧固醇-5β-还原酶胆酰辅酶A鹅脱胆酰辅酶A甘氨/牛磺氨基酸N-酰基转移酶1型2型3型FHC酰化胆汁酸分泌、输出障碍GGT正常/胆汁酸升高的肝内胆汁淤积性黄疸ATP8B1基因变异•胆汁酸分泌受干扰•进行性家族性肝内胆汁淤积症Ⅰ型•良性复发性肝内胆汁淤积Ⅰ型ABCB11基因变异•胆盐输出泵BSEP功能下降，胆汁酸分泌减少•进行性家族性肝内胆汁淤积症Ⅱ型•良性复发性肝内胆汁淤积Ⅱ型良性复发性肝内胆汁淤积进行性家族性肝内胆汁淤积症发病年龄差异、肝硬化程度不同，但可以进展思路第四步：ATP8B1、ABCB11基因变异较FHC常见GGT正常/胆汁酸升高的肝内胆汁淤积性黄疸p.Arg602Stop/p.Gly1022Arg复合杂合突变ATP8B1基因CGA-TGA，P.Arg602Stop突变第一章千头万绪肝疾病思维开阔多排除【良性复发性肝内胆汁淤积诊断标准】1.至少两次黄疸发作，并且发作间期具有持续数月至数年的无症状期2.实验室发现与肝内胆汁淤积情况相符合3.血清GGT水平正常或轻度升高4.黄疸出现前即可出现严重瘙痒5.肝活检证实中央小叶内胆汁淤积6.胆管造影证实肝内胆管正常7.排除与胆汁淤积相关的已知因素（药物、妊娠等）第一章千头万绪肝疾病思维开阔多排除思维开阔排除容易排除的疾病第二章经验检验相益彰蛛丝马迹溯根源病例分享噬血细胞综合征概述病例1病例2病例3病例4一元二元谨慎诊断捉住特点小心求证突破常规敢于挑战善于总结指导方向病例1一元二元谨慎诊断病史李XX，18岁女性，******区人，学生反复腹胀、双下肢浮肿半年学习能力下降1年生长发育无特殊，无月经来潮母亲HBsAg阳性，肝功能正常查体身高170cm，体重60kg，面色晦暗、脾中度肿大、双下肢轻度凹陷性水肿病例1一元二元谨慎诊断检查血常规：三系减少（PLT37*109/L）生化：低蛋白血症（ALb26.7g/L）转氨酶轻度升高HBsAg、HBeAb、HBcAb阳性HBV-DNA2.13e1IU/ml抗可溶性肝胰抗原抗体弱阳性外院CT：肝硬化，弥漫再生结节形成，门静脉高压，脾大（10个肋单元）病例1一元二元谨慎诊断18岁肝硬化学习能力下降1年生长发育无特殊，但无月经来潮母亲HBsAg阳性，肝功能无明显异常乙肝病毒低度复制铜蓝蛋白0.0358g/L不能轻易解释的地方病例1一元二元谨慎诊断1.18岁肝硬化2.学习能力下降3.无月经来潮4.铜蓝蛋白显著下降支持点如何求证1.尿铜2.双眼角膜K-F环3.头颅MR4.基因检测失代偿期肝硬化肝铜检查存在禁忌病例1一元二元谨慎诊断ATP7B基因检测到p.Gly561Ala-fsx7p.Gly943Asp复合杂合突变病例1一元二元谨慎诊断18岁肝硬化学习能力下降无月经来潮铜蓝蛋白0.358g/L尿铜539ug/24hATP78基因检测到复合杂合突变病例1一元二元谨慎诊断最后诊断肝硬化（乙型肝炎后+肝豆状核变性）食管胃底静脉曲张脾功能亢进治疗二巯丙磺酸钠大剂量锌剂驱铜治疗病例1一元二元谨慎诊断【肝豆状核变性早期可治，临床需减少漏诊】肝脏损害可表现为转氨酶升高、肝硬化、肝衰竭、脂肪肝、自身免疫性肝炎等，临床复杂多变1.中老年不能排除2.铜蓝蛋白正常不能排除，铜蓝蛋白下降不能盲目诊断（鉴别如ICC、遗传性铜蓝蛋白缺乏症等）3.暴发性肝衰竭合并急性Coombs阴性血管内溶血、急性肾衰竭需高度怀疑肝豆状核变性（尤其是ALP正常UA下降）4.儿童脂肪肝、自身免疫性肝炎需注意排除合并肝豆状核变性5.常见ATP7B基因复合杂合突变，非人工判读结果易漏诊6.青霉胺使用需谨慎，不能与锌剂同时口服，应间隔第二章经验检验相益彰蛛丝马迹溯根源病例1病例2病例3病例4一元二元谨慎诊断捉住特点小心求证突破常规敢于挑战善于总结指导方向病例2捉住特点小心求证病史刘XX，男，14岁，*********市人•反复鼻出血10年•4年前出血量较多，当地住院检查WBC1.84*109/L，PLT41*109/L，CT提示肝脾肿大，肝功能提示转氨酶升高，拟特发性血小板减少性紫癜，转诊某大学附属医院，行脾切除手术•4年来多次检查提示转氨酶升高约2-3倍病例2捉住特点小心求证•足月顺产，生长发育同同龄人无明显差异•婴幼儿期及儿童期无频繁进食，无发作性心慌、手抖、出汗、晕厥等病史；无腹部隆起•无肢体震颤、行走不稳•否认病毒性肝炎家族史；否认家族成员中相类似病史•查体：腹部平软，肝右肋下4cm可触及，质硬，边缘锐，表面不光滑，无压痛病例2捉住特点小心求证检查•血常规：WBC3.66*109/L，PLT227*109/L•生化：ALT77U/L，AST88U/L，GGT213U/L，ALP512U/L，白蛋白、胆红素、血脂、血糖、肌酶、肌酐、尿素氮均未见异常•凝血：11.0sec•病毒学标记物：乙肝表面抗原阴性，HBV-DNA内标法Notdetected；丙肝抗体阴性；CMV-IgM阴性，EB-IgA阴性•铜蓝蛋白正常；铁蛋白正常•自身免疫性肝炎抗体（12项）阴性病例2捉住特点小心求证•CT+CTA：结节性肝硬化，门脉高压，脾脏术后缺如，胃底静脉曲张，胃肾分流，附脐静脉重开病例2捉住特点小心求证•4岁发病•肝脾肿大与ITP不符•门脉高压明显•肝功能受损轻，仅表现为转氨酶轻度升高•排除常见肝硬化病因病例2捉住特点小心求证肝穿刺活检病理•肝组织内部分区域纤维组织增生明显，将肝细胞分隔成结节状病例2捉住特点小心求证肝穿刺活检病理•纤维间隔粗细不等，内见小胆管，少量炎症细胞浸润•肝细胞轻度水肿无肝细胞再生结节病例2捉住特点小心求证【先天性肝纤维化】1.肝纤维化伴门脉高压不等于肝硬化2.肝功能基本正常、严重肝纤维化需考虑先天性肝纤维化3.肝功能基本正常，突出表现为门脉高压和/或胆管炎需考虑先天性肝纤维化4.肝纤维化伴Caroli病/多囊肾需考虑先天性肝纤维化5.病理、影像学、基因检测（PKD146个外显子）对诊断意义重大，典型病理如下：宽阔纤维间隔形成，与肝实质交界带整齐纤维间隔内见许多不规则、大小不一和散在分布的小胆管肝实质内肝小静脉分支减少伴管腔变小或狭窄纤维间隔边界可有少许炎症细胞浸润肝小叶结构完整，一般无肝细胞再生结节第二章经验检验相益彰踏破铁鞋觅缘由病例1病例2病例3一元二元谨慎诊断捉住特点小心求证突破常规敢于挑战病例4善于总结指导方向病例3突破常规敢于挑战病史黄XX，20岁男性，*******县人，学生发现肝脾大10天半年来约1月发热1天，夜间出现；生长发育史、家族史、流行病学史无特殊查体肝掌颌下可触及2个大小约1*1.5cm肿大淋巴结肝右肋下4cm可触及，脾左肋下9cm可触及病例3突破常规敢于挑战WBCNEUTLYMPHHgbPLTASTALTTBILCRPT04/092.9854.423.8124128122711.449.115.115/093.0551.820.311312114.420/092.5253.221.411113120467.452病例3突破常规敢于挑战肝胆胰脾彩超（中山大学附属第三医院郑荣琴主任）•右肝斜径136mm，左肝上下径110mm，前后径71mm，门静脉管径13.9mm•脾厚度53mm，脾长径198mm，脾门静脉内径15.4mm•肝轻度脂肪变，肝脏增大•脾增大，脾门静脉扩张非肝硬化的肝脾肿大查因同病例2不同，脾大不能用门脉高压解释病例3突破常规敢于挑战传统思维模式：感染性/非感染性新思维模式：肝脾有哪些结构，什么因素可同时增大异常物质沉积、细胞浸润增生、细胞变性增生、血管因素（静脉回流受阻）病例3突破常规敢于挑战异常物