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第二章药物化学结构与体内生物转化的关系基本概念1.定义：在酶的作用下，将药物转变成极性分子，再排出体外的过程，称为药物代谢2.研究目的：阐明药理作用特点、作用时程、产生毒副作用的原因3.药物在体内代谢的化学变化类型（分类）药物代谢的分类（分两相）第I相：生物转化（官能团的反应）药物分子进行氧化、还原、水解、羟基化，引入或使分子暴露出极性基团（羟基、羧基、巯基、氨基等）。第II相：生物结合（结合反应）I相的产物与体内内源性分子（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽）共价键结合生成水溶性的物质，排出体外。第一节药物的官能团化反应（第I相生物转化）九个标题，主要归为：氧化（羟基化）、还原、水解一、含芳环的药物（氧化）芳环的氧化，生成酚类化合物。一般在立体位阻小的位置例：苯妥英一个芳环羟基化二、含烯键和炔键的药物（氧化）氧化为环氧化物，再转化为二羟基化合物例：卡马西平经环氧化反应（活性成分），再进一步转化为二羟基化合物三、含饱和碳原子的药物（氧化）1.氧化成羟基2.长碳链端基的甲基进行ω氧化生成羧基，ω—1氧化为羟基化合物3.羰基α碳：易氧化为羟基化合物例：地西泮羰基α碳的羟基化反应四、含卤素的代谢（氧化脱卤）一部分卤代烃与谷胱甘肽结合排出，其余的氧化脱卤，生成活性中间体，产生毒性。例：氯霉素二氯乙酰基氧化为酰氯，产生毒性五、胺类药物N—脱烷基，脱胺，N—氧化例：普萘洛尔叔胺和含氮芳杂环类：N—氧化反应六、含氧的药物O—脱烷基，醇的氧化，酮的还原例醚类药物：O—脱烷基可待因酮经还原反应生成醇例：美沙酮被还原为美沙醇，引入手性碳七、含硫的药物与氧类似，S—脱烷基，硫氧化，硫还原例：舒林酸是前体药物，在体内还原生成硫醚化合物，具有活性。八、含硝基的药物（还原）1.硝基经还原生成芳香胺类2.中间经过羟胺中间体，可致癌和产生细胞毒九、酯和酰胺药物的代谢（水解）1.酯和酰胺的代谢途径为水解反应2.酰胺较酯水解较慢3.酯和酰胺的可水解性可用于前药设计第二节药物的结合反应（第Ⅱ相生物结合）掌握要点：①酶催化下将内源性极性小分子（葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽）结合到药物上或药物经第1相生物转化的产物上②代谢结果是产生水溶性物质，有利于排泄③分两步进行（活化、结合）④被结合的基团一般是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子和巯基药物结合反应的类型六类（六个标题）：结合基团：羟基、氨基、羧基、杂环氮原子和巯基例1：吗啡的3、6位羟基和葡萄糖醛酸结合形成苷例2：代谢与药物毒性新生儿不能使氯霉素与葡萄糖醛酸结合排出体外，引起“灰婴综合症”例3：白消安的代谢是与谷胱甘肽结合谷胱甘肽和酰卤的结合是解毒反应五、乙酰化结合反应1.可经乙酰化结合反应代谢的基团有：伯氨基、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼2.结果是：把亲水性的氨基结合形成水溶性小的酰胺例：对氨基水杨酸乙酰化代谢六、甲基化结合反应1.特点：降低被代谢物极性和亲水性2.参与甲基化结合的基团为：酚羟基（ArOH）、氨基（NH2）、巯基（SH）3.例：肾上腺素，产物为3-O-甲基肾上腺素第三节药物的生物转化和药学研究基本概念：研究药物代谢的目的是了解药物在体内活化、去活化，解毒或产生毒性的过程指导：①合理的药物设计，②合理用药，③理解药物相互作用一、药物的生物转化对临床合理用药的指导1.药物的口服利用度首过效应使生物利用度降低2.合并用药——药物的相互作用相互作用来自两个方面：（1）化学性质之间的相互作用（2）代谢过程中酶的作用对另一个药物的影响①酶抑制剂使合用的药物代谢减慢、血药浓度增加，活性增加，毒性增加如西米替丁是酶抑制剂，使华法林、苯妥英钠、氨茶碱、苯巴比妥、地西泮、普萘洛尔、合用使毒性增加，宜选用雷尼替丁和法莫替丁②酶诱导剂反之如苯巴比妥是酶诱导剂，使洋地黄毒苷、氯丙嗪、苯妥英钠、地塞米松等代谢增加，半衰期缩短3.给药途径有高首过效应的药物，改变给药途径，如美昔他酚将口服改为直肠给药4.解释药物产生毒副作用的原因如抗癫痫药丙戊酸的代谢产物引起致畸毒性二、药物的生物转化在药物研究中的应用1.前药原理①什么是前药：是指一些无药理活性的化合物，在体内经代谢生物转化或化学途径转化为有活性的药物②前药修饰的目的前药修饰是药效潜伏化的一种方法，克服先导化合物的种种不良特点或性质③前药修饰的主要用途：增加药物溶解度；改善药物吸收和分布；增加药物稳定性；减低毒性或不良反应；延长药物作用时间；消除药物不适宜性质④前药的修饰方法：通常方法：将原药与某种无毒化合物（暂时转运基团）用共价键连接（1）成酯修饰（2）成酰胺修饰（3）成亚胺或其他活性基团的修饰2.硬药和软药原理①什么是硬药：具有活性，但不发生代谢或化学转化的药物，很难消除②什么是软药：具有治疗活性，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢转变成无活性和无毒性物质的药物，可减少毒性例：抗真菌药氯化十六烷基吡啶鎓③软药与前药区别：软药：有活性，代谢失活为无活性的代谢物前药：无活性，代谢活化为有活性的药物练习题一、最佳选择题1.哪个与胰岛素的结构特点不符合？（）A.其结构由A、B两个肽链组成B.由于结构不稳定，需要冷冻保存C.临床使用的是偏酸性水溶液D.结晶由六个胰岛素分子组成三个二聚体，与两个锌原子结合形成复合物E.其性质是两性，具等电点【答疑编号21020101】答案：B二、配伍选择题[17～20]A.维生素B1B.维生素D2C.维生素K3D.维生素CE.维生素E17.结构的2位有一个16碳侧链的苯并二氢吡喃醇衍生物（）【答疑编号21020104】答案：E18.与空气长期接触，可被氧化成为具有荧光的硫色素（）【答疑编号21020105】答案：A19.在体内转变为有活性的硫胺焦磷酸酯（）【答疑编号21020106】答案：A20.含甲萘醌结构，具有凝血作用（）【答疑编号21020102】答案：C三、多选题19.下面的说法哪些是正确的？（）A.美沙酮被还原为美沙醇，引入手性碳B.脱卤代谢反应降低药物的毒性C.硝基还原过程经过亚硝基及羟胺中间体，是产生毒性的原因之一D.与谷胱甘肽的结合代谢反应可降低药物毒性E.酰胺类比酯类药物更容易进行水解代谢反应【答疑编号21020103】答案：ACD第三章药物的化学结构修饰基本概念：1.结构修饰是仅对某些官能团进行结构改变。结构改造和优化：用化学的原理改变药物的结构。2.目的是改变药代动力学性质，提高活性、降低毒性、方便应用。第一节药物化学结构修饰对药效的影响药物结构修饰的影响共7方面（克服种种缺点）七个标题及标题下的举例（各章中有的例子）一、改善药物的吸收性能例：氨苄西林口服吸收差，羧基制成匹氨西林二、延长药物的作用时间例：氟奋乃静羟基制成庚酸酯或癸酸酯三、增加药物对特定部位作用的选择性例：氮芥引入苯丙氨酸制成美法仑，使其较多地富集于肿瘤组织中美法仑氟尿嘧啶制成去氧氟尿苷四、降低药物的毒副作用例：阿司匹林制成贝诺酯五、提高药物的稳定性前列腺素E2不稳定，制成乙二醇缩酮，同时将羧基酯化（注：考纲无此药）六、改善药物的溶解性能双氢青蒿素制成青蒿琥酯七、消除不适宜的制剂性质苦味、不良气味例：克林霉素制成磷酸酯，解决疼痛，棕榈酸酯解决味苦克林霉素第二节药物化学结构修饰的常用方法要点1、药物结构修饰的常用方法有：一、酯化和酰胺化二、成盐三、成环和开环要点2、修饰方法和修饰部位一、酯化和酰胺化1.具有羧酸基（－COOH）的药物的修饰：例：贝诺酯既是羧基酯化，又是羟基酯化2.具羟基（－OH）药物，修饰方法，以羧酸化合物进行酯化例：维生素A（E）做成维生素A（E）醋酸酯3.含氨基（-NH2）药物的修饰以含羧基的化合物进行酰胺化例：对氨基水杨酸氨基的酰化二、成盐修饰修饰的作用：降低刺激，增加溶解度酸性的多数制成钠盐羧酸类、磺酸类、磺酰胺类、磺酰亚胺类、酰亚胺类、酰脲类、酚类、烯醇类碱性的可制成盐酸盐硫酸盐脂肪胺类、含氮杂环和含氮芳杂环类三、成环和开环例1：地西泮开环修饰，体内闭环产生作用例2：维生素B1季铵口服吸收差，开环修饰最佳选择题：2.不符合西沙必利的是A.本品有同质多晶现象B.分子中具2个手性碳，药用其反式的两个外消旋体C.与其他CYP3A4抑制剂合用，会使其血浆水平显著升高，发生心脏不良反应D.只能限制在医院里使用E.用于以胃肠动力障碍为特征的疾病【答疑编号21030101】答案：B配伍选择题：A.别嘌醇B.萘丁美酮C.贝诺酯D.吲哚美辛E.安乃近1.是由阿司匹林与对乙酰氨基酚所形成的前药（）【答疑编号21030102】答案：C2.是非酸性的前体药物（）【答疑编号21030103】答案：B3.是黄嘌呤氧化酶抑制剂（）【答疑编号21030104】答案：A多选题：哪些是非甾体抗炎药的结构类型A.芳基烷酸类B.1,2-苯并噻嗪类C.苯胺类D.芬那酸类E.3,5-吡唑烷二酮类【答疑编号21030105】答案：ABDE第四章抗生素基本要求一：按结构类型分4类1、β-内酰胺类2、四环素类3、氨基糖苷类4、大环内酯类基本要求二：作用机制分4类1、抑制细菌细胞壁的合成：β-内酰胺类2、与细胞膜相互作用：多粘菌素3、干扰蛋白质的合成：大环内酯、氨基糖苷、四环素、氯霉素4、抑制核酸的转录和复制：利福霉素第一节β-内酰胺类基本结构特征：（1）含四元β-内酰胺环，与另一个含硫杂环环拼合（青霉素类、头孢菌素类）（2）2位含有羧基，可成盐，提高稳定性书（3）和（7）：两类均有可与酰基取代形成酰胺的伯氨基。青霉素类的基本结构是6氨基青霉烷酸（6-APA），头孢菌素是7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA）。酰胺基侧链的引入，可调节抗菌谱、作用强度和理化性质。（5）都具有旋光性，青霉素：2S、5R、6R头孢霉素：6R、7R（6）头孢菌素的3位取代基的改变，可增加抗菌活性，改变药代动力学性质一、青霉素及半合成青霉素类（一）青霉素钠母核上3个手性碳2S,5R,6R1、化学名：（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐2、性质不稳定：内酰胺环不稳定酸、碱、β－内酰胺酶导致破坏（1）不耐酸不能口服（2）碱性分解及酶解（3）半衰期短解决办法有三种：①排泄快，与丙磺舒合用②羧基酯化，缓慢释放③与胺成盐延长时间（4）过敏反应生产过程中引入杂质青霉噻唑等高聚物是过敏原过敏原的抗原决定簇：青霉噻唑基交叉过敏，皮试后使用！青霉素的缺点：①不耐酸，不能口服②不耐酶，引起耐药性②抗菌谱窄3、发展半合成青霉素（词干西林）：（1）耐酸青霉素6位侧链具有吸电子基团（2）耐酶青霉素侧链引入体积大的基团，阻止酶的进攻（3）广谱青霉素侧链引入极性大的基团，如氨基半合成青霉素（二）氨苄西林化学名：6-[D-（－）-2-氨基-苯乙酰氨基]青霉烷酸三水化合物4个手性碳，临床用右旋体（1）性质同青霉素，可发生各种分解（2）含游离氨基，极易生成聚合物（共性）（3）具α-氨基酸性质，与茚三酮作用显紫色，具肽键，可发生双缩脲反应第一个广谱青霉素（三）阿莫西林化学名：（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-［（R）-（-）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基］-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物。1、结构类似氨苄西林，苯环4羟基2、同氨苄西林，四个手性碳，R右旋体3、性质同氨苄西林，可发生分解和聚合，聚合速度快4、同氨苄西林，会发生分子内成环反应，生成2，5-吡嗪二酮（四）哌拉西林1、是氨苄西林的4－乙基哌嗪甲酰胺衍生物2、在氨基上引入极性大基团，改变抗菌谱，可抗假单孢菌（五）替莫西林6位有甲氧基，对β－内酰胺酶空间位阻，具耐酶活性二、头孢菌素及半合成头孢菌素类比青霉素类稳定、酸稳定、可口服、毒性小1、头孢噻吩钠第一个半合成头孢类头孢菌素的代谢：3位去乙酰基，脱水，内酯环3位甲基、卤素、杂环可改善药代动力学2、头孢美唑3位是硫代四唑环7α位有甲氧基，耐酶性强7位侧链端头含氰基3、头孢羟氨苄化学名：（6R,7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[