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第一章生物药剂学概述内容概要：一生物药剂学的定义二药物的体内过程三生物药剂学的研究内容四生物药剂学的发展五生物药剂学与相关学科的关系一、生物药剂学的定义1、生物药剂学的定义(Biopharmaceutics)研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、排泄的过程,阐明药物的剂型因素、机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。2、研究生物药剂学的目的•正确评价药剂质量•设计合理的剂型、处方、生产工艺•为临床合理用药提供科学依据•使药物发挥最佳的治疗作用近年随着化学工业原料及制药工艺技术的迅速发展，药剂学家己考虑到药物制剂如何能更适合临床用药需求提高药效降低毒副反应加强病人用药依从性等方面而研制多种各型的新制剂3、剂型因素•药物的化学性质•药物和剂型的物理性质•剂型、用药方法•辅料的性质、用量•处方中药物的配伍、相互作用•制剂工艺、操作条件、贮存条件二、药物的体内过程1、吸收(absorption)速度、量药物从用药部位进入体循环的过程2、分布(distribution)药物进入体循环后向各组织、器官或者体液转运的过程3、代谢(metabolism)药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程4、排泄(excretion)药物或其代谢产物排出体外的过程返回5、转运(transport)吸收+分布+排泄6、处置(disposition)分布+代谢+排泄7、消除(elimination)代谢+排泄各种给药途径的药物体内过程各种剂型的体内过程片剂胶囊剂颗粒剂散剂溶液剂栓剂舌下片吸入剂静注肌注透皮组织粪便排泄尿排泄肝肾胆汁作用部位血液崩解—分散—溶解机体对药物的处置过程药物颗粒药物制剂崩解或释放胃肠道肝溶解胆汁粪便作用部位生物效应代谢产物排泄中央室(血液)游离型蛋白结合型重吸收代谢(灭活，活化)(尿、胆汁)(肾小管、肝肠循环)分布外周室(组织)组织储存体外1、研究药物的理化性质与体內转运的关系溶解度、分配系数-------------渗透速率粒径、晶型、晶癖-------------溶出、释放稳定性-------------代谢三、生物药剂学的研究内容溶解度溶出速率不好慢•筛选合适的盐•筛选不同的晶型•改善化合物结构•微粉化包合物固体分散体好快透过性P-糖蛋白底物不好好相互作用无影响•增加脂溶性•改善化合物结构•加入P-糖蛋白抑制剂胃中稳定性稳定代谢稳定性•肠代谢•肝脏代谢不稳定•以处方保护药物•筛选更加稳定的药物不稳定•研究代谢产物•改善化合物结构生物利用度好代谢稳定2、研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程影响剂型-----吸收过程------生物利用度制剂处方-------溶出速率、稳定性--生物利用度制剂工艺------溶出速率、稳定性---生物利用度3、根据机体的生理功能设计缓控释制剂胃漂浮制剂结肠定位给药根据消化道各pH值，药物转运时间、酶与细菌对药物及辅料的作用，设计胃肠道给药系统4、研究微粒给药系统在血液循环中的命运为靶向给药系统设计奠定基础长循环脂质体DoxorubicinLipidMembrane(Phospholipid+Cholesterol)PolyethyleneGlycol85~100nm5、研究新的给药途径与给药方法6、研究中药制剂的溶出度和生物利用度7、研究生物药剂学的研究方法研究溶出速率测定方法如改进溶出度测定装置、溶出介质等实验条件建立各种新给药途径体外实验方法建立模拟体内吸收的体外模型如建立鼻腔给药、口腔黏膜给药、经皮给药等体外实验方法以及研究其合理性、实验结果的正确性四、生物药剂学的发展(一)生物药剂学分类系统II溶解度不好透过性好III溶解度好透过性不好I溶解度好透过性好IV溶解度不好透过性不好透过性溶解度低低高高“Theruleofflve”:当化合物的理化参数满足下列任意两项时，化合物在小肠中的吸收就差分子量大于500；氢键给体数大于5个；氢键受体数大于10个；logP值大于5.0药物在正辛醇和水中的分配系数的对数值(logP)(二)药物的吸收预测(三)多肽及蛋白类药物非注射给药研究传统给药方式：注射途径给药缺点：生物半衰期短，需长期反复给药，病人顺应性差非注射给药途径的新剂型：口服给药新剂型非胃肠道黏膜给药系统(口腔黏膜给药、鼻黏膜给药、直肠黏膜给药、眼黏膜给药等)肺内给药系统透皮给药系统皮下埋植系统新剂型缺陷：生物利用度仍然较低研究内容：考察影响多肽及蛋白类药物吸收的因素与寻找促进的方法，重点在如何提高多肽的生物膜透过性和抵抗酶降解(四)分子生物药剂学在细胞与分子水平研究药物与给药系统和生物大分子的相互作用及药物在给药系统中的分子状态对药物吸收、分布、代谢和排泄的影响。在分子和细胞水平研究剂型因素对药物作用的影响。1、药物与生物膜和生物大分子的相互作用2、载体的结构对药物生物转运的影响DTAPEGdiINF-7Anti-EGFRFigure63、药物的细胞内靶向与胞内动力学4、根据药物的分子结构预测药物的吸收可根据药物的分子片段、原子贡献、分子容积、氢键等，计算药物通过各种生物膜的渗透性，预测药物吸收药物透过小肠的渗透系数受形成氢键能力、分子大小、分子所带电荷和极化率等因素影响用动力学分子极性表面积(PSAD)预测药物在小肠等生物膜中的吸收速率以氢键酸度和氢键碱度表示化合物形成氢键的能力，与药物经皮渗透系数相关用原子净电荷预测药物透过角膜的吸收能力,氢键给体的正电荷和氢键受体的负电荷较大时，药物透过角膜的吸收系数较小，说明化合物形成氢键能力较强时对药物透过角膜的吸收不利5、基因给药6、药物对映体的生物药剂学研究对映体理化性质相同，旋光方向不同，生理生化作用也不同药物对映体往往只有一种对映体有显著药理活性，而另一对映体没有活性或活性较弱，加上在体内的立体选择性结合，导致其体内过程发生改变对映体之间的空间构型不同，造成口服吸收上的差别对映体与血浆蛋白的结合程度代谢作用不同(五)生物药剂学研究中的新技术和新方法1、细胞培养模型在生物药剂学研究中的应用Caco-2细胞模型----人小肠上皮细胞2、生物物理实验技术在生物药剂学研究中的应用近代物理学与生物科学的结合和相互渗透，使得生物药剂学的研究进入细胞与分子水平电子显微技术、扫描隧道显微技术的应用，使人们能直观地观察亚细胞的构造，甚至可以得到生物大分子的形象，可用来研究大分子药物和靶细胞的相互作用中子衍射方法可用来研究药物分子在磷脂双分子层中的位置振动光谱可用来研究生物膜与药物及其他膜外分子的相互作用应用红外光谱(IR)、拉曼和红外光谱、DSC，IR，NMR可研究抗体与脂质体或药物和脂质体相互作用机理，通过原子力显微镜研究脂质体膜结构及对药物转运的影响3、微透析技术在生物药剂学研究中的应用将一种具有透析作用且充满液体的微细探针置于生物体内,与探针周围组织进行物质交换后测定其内的化学物质含量。可在麻醉或清醒的生物体上使用。4、人工神经网络在生物药剂学中的应用(1)生物利用度研究；(2)化合物构效关系的研究。五、生物药剂学与相关学科的关系生理学药理学生物化学分子和细胞生物学分子药理学药物动力学第二章口服药物吸收第一节药物的膜转运与胃肠道吸收•膜转运(membranetransport):物质通过生物膜(或细胞膜)的现象。膜转运是重要的生命现象之一。•药物的吸收(absorptionofdrug):是指药物从给药部位进入体循环的过程。(一)生物膜的结构细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型1)经典模型由Danielli与Davson提出细胞膜经典模型(classicalmodel)脂质双分子、带电荷的小孔、特殊载体和酶2)液态镶嵌模型由Singer和Nicolson提出生物膜液态镶嵌模型(fluidmosaicmodel)流动性、不对称性、糖脂和糖蛋白3)晶格镶嵌模型由Wallach提出晶格镶嵌模型脂质运动呈小片的点状分布→解释了稳定性一、生物膜结构与性质上皮细胞膜液态镶嵌模型示意图(二)生物膜性质1.膜的流动性构成的脂质分子层是液态的，具有流动性。2.膜结构的不对称性膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。3.膜结构的半透性膜结构具有半透性，某些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过。(三)膜转运途径1.细胞通道转运(transcellularpathway):-药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞而被吸收的过程。-这是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道，是多数药物吸收的主要途径。2.细胞旁路通道转运(paracellularpathway)-是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。-小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。二、药物转运机制药物跨膜转运机制示意图定义：被动转运(passivetransport)是指药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。1．单纯扩散单纯扩散是指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制过程。单纯扩散属于一级速率过程，服从Fick’s扩散定律：dC/dt=-DAk(CGI-C)/h当药物口服后，胃肠道中的浓度大于血中的药物浓度，P＝DAk/h。则上式可简化为：dC/dt=PCGI(一)被动转运2．膜孔转运(poretransport)：药物通过含水小孔转运的过程。上皮细胞膜上有约0.4～0.8nm大小的微孔，这些贯穿细胞膜且充满水的微孔是水溶性小分子药物的吸收通道。膜孔内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子(如钙离子)，其正电荷形成的球形静电空间电场能排斥阳离子，阴离子药物容易通过。被动转运的特点是：①药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运。②不需要载体，膜对药物无特殊选择性。③不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响。④不存在转运饱和现象和同类物竟争抑制现象。定义：借助生物膜上载体蛋白的作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程称为载体媒介转运(carrier-mediatedtransport)。1．促进扩散促进扩散(facilitateddiffusion)又称为易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓侧向低浓侧扩散的过程(不耗能)。例：甲氨喋呤进入白细胞2．主动转运借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度侧的转运称为主动转运(activetransport)。(二)载体媒介转运主动转运的特点有：-逆浓度梯度转运；-需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代谢产生的ATP提供；-需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性；-主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，当药物浓度较高时，转运可出现饱和现象；-结构类似物能产生竞争性抑制作用，相似物竞争载体结合位点，影响药物的转运和吸收；-受代谢抑制剂的影响；-有结构特异性和部位特异性。被动转运与载体媒介转运速率示意图载体：离子泵：Na-K-ATPCa2+泵I2泵药物溢出泵”(drugfluxpump)，P-糖蛋白(P-glycoprotein):可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外。PepT1、PepT2(三)膜动转运定义：(membranemobiletransport)是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。入胞作用(endocytosis)出胞作用(exocytosis)胞饮作用(pinocytosis)：摄取的药物为溶解物或液体吞噬作用(phagocytosis)：摄取的物质为大分子或颗粒状物三、胃肠道的结构与功能胃肠道是口服药物的必经通道，由胃、小肠、大肠三部分组成。人体胃肠道解剖图胃肠道生理和药物吸收[3-5]部位pH长度(cm)表面积转运时间[4]胃1～4－小0.5~3(hr)十二指肠4～620～30较大6(sec)空肠6～7150～250很大1.5~7(hr)回肠6.5～7.5200～350很大盲肠/右结肠5.5～7.590～150较小14~80(hr)左结肠/直肠6.1~7.5