定量构效关系

3.1定量构效关系的概述3.2二维定量构效关系3.3三维定量构效关系1药物设计方法--定量构效关系化合物构效关系研究框图分子结构图活性/性质结构特征统计函数或模式识别数学模型结构特征统计函数或模式识别？231.英文：QuantitativeStructure-Activity/PropertyRelationshipstudy2.略写：QSAR/QSPR3.中文：定量结构-活性/性质相关性研究；化合物构效关系研究4.基本假设:化合物的结构与其活性/性质是相关的;化合物的结构与其活性/性质不是一一对应的.3.1.化合物构效关系研究概述4人们研究药物的中心问题是揭示药物的化学结构、理化性质与生物活性之间的内在联系。19世纪中叶就有人提出了它们的定量关系式:Ф=F(C)(式2—12)式中Ф和C分别表示化合物的生物效应和结构性质。后来，Meyer和Overton的研究表明，一些化合物的脂水分配系数与麻醉作用呈线性关系。3.1.化合物构效关系研究概述5Hansch模型、Free-Wilson模型等方法并不能细致地反应分子的三维结构与生理活性之间的关系，因而又被称作二维定量构效关系（2D-QSAR）。（1）对于一些新的不常见的取代基无法获得合适的理化参数去描述；（2）对于药物—受体相互作用信息缺少相应参数描述；（3）对于所得到的结果不能获得直观的图形输出，难以将描述符的意义和结构修饰相联系。•1980年前后人们开始探讨基于分子构象的三维定量与其各类活性之间关系，这一类的QSAR方法被称为3D-QSAR。3.1.化合物构效关系研究概述620世纪60年代，Hansch和ToshioFujita首先把物理有机化学中取代基的Hammett常数对反应速率或平衡影响的定量处理方法移植到处理生物活性与结构的定量关系之中，确立了二维定量构效关系的研究方法。3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）二维定量构效关系研究方法：7Hansch-Fujita方法（1963）模式识别Free-Wilson法（1964）电子拓扑法（1987）3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）1.Hansch-Fujita方法8Hansch-Fujita方法假设同系列化合物某些生物活性的变化是和它们某些可测量物理化学性质的变化相联系的。基本依据是药物在体内的运转和与受体的相互作用为药物分子与生物大分子之间的物理和化学作用。当药物由给药部位到达作用部位，需通过若干生物膜，药物到达作用部位表面的浓度高低，必然影响生物活性的强弱。3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）1.Hansch-Fujita方法9Hansch分析认为，给药后，药物在体内经历随机运行到达靶部位，在那里发生药物—受体相互作用并产生药效(BE)。其中C为药量，A为到达靶的概率，Kx为限速反应的速率常数。药效与药物的3个基本性质可能存在定量关系。这3个性质是疏水性、电性效应、空间效应。C随机运行ACKx药效（BE）3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）1.Hansch-Fujita方法10Hansch-Fujita法假定这些性质是彼此孤立的，故采用多重自由能相关法，借助多重线性回归等统计方法就可以得到定量构效关系模型。Hansch法表达为下面的公式：Log1/c=-k1π2+k2π+k3σ+k4ES+k5式中c为化合物产生指定生物效应的物质的量浓度，π、σ和ES分别为疏水性参数、电子效应参数和立体参数。3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）11（1）Hansch分析法的基本要求所设计的化合物应是同源化合物，具有相同的基本母核，作用于同一受体。化合物的物理化学性质差异要大，所选择的参数不能具有相关性，每一个参数都应对活性有直接的影响。化合物的生物活性数据变化幅度应大于一个对数单位（相差10倍）。化合物的数目至少是所选用参数的5倍。3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）12（2）参数的物理意义a)疏水参数：常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常数π。lgP常用正辛醇和水系统，用摇瓶法测定。π值可查有关工具书，它具有加和性(式2—14)，分子的分配系数lgP还可通过分子表面积和体积的计算获得。3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）13b)电性参数电性参数采用Hammett常数σ。它表达取代基的电性效应，对有机化学反应速率或平衡常数带来定量影响，用Hammett方程表示。k0和k分别表示未取代和取代的化合物的速率常数或平衡常数。ρ为常数，取决于特定的反应，与取代基无关。σ是取代基的特性常数，与反应的性质无关。3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）14c)立体参数经典的立体参数是Taft立体参数Es。在乙酸乙酯酰基的邻位引入各种取代基，它们酸性水解的速率与邻位取代基的大小有关，立体参数Es与水解速率常数的关系见下式：kH和kX分别为乙酸乙酯和取代乙酸乙酯的水解速率常数。取代基X为氢时，Es=0；其它取代基的Es值均小于零。3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）15d)生物活性强度生物活性强度是指在规定时间内达到同样效应的药物浓度或剂量。例如半有效剂量ED50，半致死量LD50和半抑制浓度IC50等。若C为等效浓度，则生物活性强度也可用1/c或lg(1/c)表示。c越小，1/c或lg（1/c）越大，则活性越强。为便于比较，浓度和剂量都用物质的量表示。3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）16通过生物活性强度与特性参数回归分析，得Hansch方程：此式表示生物活性强度与各参数线性相关。也可能有复杂情况，如出现最适疏水常数，此时生物活性强度与疏水参数呈抛物线关系，方程为：3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）17（3.1）Hansch分析法在药物分子设计中应用N1OCOOHR8R7R6R12345NOCOOHNFHN喹啉羧酸环丙沙星先导物喹啉羧酸，合成71个同源化合物。活性由最低抑菌浓度（mol/L）表示。选择11个参数，1-位取代基的STERIMOL长度、6-取代基的Taft立体参数、6、7、8-位取代基疏水参数之和、6、7、8-位取代基诱导参数之和、指示变量I等（当化合物分子中含有哌嗪基时I=1，其余基团为0）。3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）18定量方程式：Log1/MIC=-0.362(±0.25)(L1)2+3.036(±2.21)L1-2.499(±0.55)(Es6)2-3.345(±0.73)Es6+0.986(±0.24)I7-0.734(±0.27)I7N-CO-1.023(±0.23)(B4(8))2+3.742(±0.92)(B4(8))-0.205(±0.05)(∑Л6,7,8)20.485(±0.10)∑Л6,7,8-0.681(±0.39)∑ζ6,7,8-4.571(±0.271)11个参数：L1：1-取代基STERIMOL长度，Es6：6-取代基的Taft立体参数；B4：分子宽度，I：指示变量；6，7，8取代基的疏水参数及电性参数，7-N的诱导参数。据此计算出的环丙沙星的Log1/MIC=6.38;实测值6.63.3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）19（3.2）Hansch分析法在药物分子设计中应用将34喹唑啉化合物随机分组，28个训练集，6个测试集。用Dragon软件计算每个分子的描述符，导入到QSARING软件中应用遗传算法建立多元线性回归方程。从中找出最优的模型，包含4个描述符，分别为：Me、GATS2m、EEig15r、Hy.得到的方程式为：pki=-38.2034Me+22.4078GATS2m-1.4265EEig15r-2.1849Hy+32.9158R2=0.8632Q2-F1=0.7803Q2-F2=0.7801Q2-F3=0.8598CCCext=0.92013.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）实验值和预测值得散点图203.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）实验值和预测值的残差213.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）Williamsplot223.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）模型的偶然性验证233.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）24（4）Hansch分析法的用途及局限性定量指导先导化合物的优化，用于解释药物作用机理，推测可能的受体模型，研究其他药代动力学的定量关系。2D-QSAR，只考虑化合物与受体作用的位点，没有考虑化合物与受体结合时的构象变化，没有反映出分子构象和构型对活性的影响。不能定量描述三维结构与生物活性的关系。只能优化先导物。3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）2.模式识别Free-Wilson法25这种方法假定分子的活性是母体化合物和取代基的活性贡献之和，不论其它位置取代基变换与否，每一取代基对生物活性的贡献是恒定的可加和的，与分子其它部位的基团变化无关。3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）3.电子拓扑法26电子拓扑法（分子连接性指数法）是在分子拓扑图和化学键模型的基础上提出和发展起来的，它的基本假设是：用来表示分子结构和若干性质间的定量关系所需的信息表征于由非氢原子和键构成的隐氢式中。分子的性质和隐氢式计算得到的连接性指数间存在某种函数关系，这是用分子连接性方法分析结构-性质关系的基础。3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）三维定量构效关系(3D-QSAR)27随着构效关系理论和统计方法的进一步发展,20世纪80年代,三维结构信息被陆续引入到定量构效关系研究中,即3D_QSAR.与2D_QSAR比较,3D_QSAR方法在物理化学上的意义更为明确,能间接反映药物分子和靶点之间的非键相互作用特征。三维定量构效关系（3D-QSAR）283D-QSAR是以配体和靶点的三维结构特征为基础,探索生物活性分子的三维构象性质，精确地反映生物活性分子与受体相互作用的能量变化和图形，更深刻地揭示药物—受体相互作用的机理。三维定量构效关系（3D-QSAR）将已知一系列药物的理化参数和三维结构参数与药效拟合出定量关系，再以此关系预测新化合物的活性，进行结构的优化和改造。3D-QSAR实际上是QSAR与计算化学和分子图形学相结合的研究方法，是研究药物与受体间的相互作用、推测模拟受体图像、建立药物结构活性关系，并进行药物设计的有力工具。29•分子形状分析（MSA）•计算机结构自动评价方法（CASE）•假想受点点阵（HASL）•距离几何法（DGM）•比较分子场分析方法（CoMFA)•比较分子相似性因子分析(CoMSIA)三维定量构效关系研究方法：301.分子形状分析（MSA)31分子形状分析法是Hopginger教授1980年提出的，属于分子构象分析与Hansch方法结合的产物。该方法认为柔性分子可以有很多构象，而受体所能接受的构象是有限的。因此分子的活性与该分子形状对空腔的适应能力有关。MSA使用可以表达分子形状的参数作为自变量，经统计分析求出QSAR方程。2.计算机结构自动评价方法(CASE）32是kolpman教授提出的。该方法以程序自动地把分子分为若干个碎片，从有生物活性化合物中得到的碎片作为有活性的，无生物活性化合物得到的碎片则为无活性的，形成一个分子碎片的数据库。然后用回归法对碎片和生物活性进行相关性分析，建立定量关系式，并以此对新化合物进行定量预测。33该方法先计算出相似或不同类型配体构象的优势构象，将最低能量的配体分子结构置于一个规则正交的三维网格，由用户指定一个理化性质，比如疏水性或电荷密度等，加于三维网格中作为第四维，计算网格中点阵的所有能量值，然后与每个分子的生物活性相关联，得到假象的受体点阵模型。对某一分子而言，其对应分子点阵与复合点阵所共享点的局部活性的加和，即为该分子的预测活性。3.假想受点点阵(HASL）3