分子标志物在非小细胞肺癌疗效和预后中的研究进展-石远凯-2009CSCO年会

1分子标志物在非小细胞肺癌疗效和预后中的研究进展石远凯中国医学科学院肿瘤医院2分子标志物的特征可以作为病理和生理过程或对治疗的药物学反应的指示剂（indicator）被客观检测和评价。3PrognosticvspredictivemarkersPrognostic不管应用何种治疗，均可提供预后信息Predictive根据特定的治疗提供相应的疗效信息4PrognosticvspredictivemarkersPredictive根据特定的治疗提供相应的疗效信息Prognostic不管应用何种治疗，均可提供预后信息5•靶向治疗时代分子标志物检测的意义•非小细胞肺癌的预测指标•非小细胞肺癌新的靶向治疗药物6•靶向治疗时代分子标志物检测的意义•非小细胞肺癌的预测指标•非小细胞肺癌新的靶向治疗药物7晚期NSCLC患者中一线比较TKI联合化疗的Ⅲ期随机对照临床研究研究方案MST(m)PvalueGem/DDP+吉非替尼250mg9.9INTACT1Gem/DDP+吉非替尼500mg9.9NSGem/DDP+安慰剂10.9Pac/DDP+吉非替尼250mg9.8INTACT2Pac/DDP+吉非替尼500mg8.7NSPac/DDP+安慰剂9.9TALENTGem/DDP+厄罗替尼150mg10NSGem/DDP+安慰剂10.3TRIBUTEPac/CBP+厄罗替尼150mg10.6NSPac/CBP+安慰剂10.58TRIBUTE亚组分析HerbstRS,etal.JClinOncol.20059个体化治疗的重要性•新药的涌现，为NSCLC患者带来新的生存获益，但并非所有患者均可从中获益。•已有预测辅助化疗疗效的预测指标（如ERCC1和K-RAS，与辅助化疗疗效不佳有关）。•需要对预测疗效、判断预后的生物学指标进行前瞻性临床研究加以证实。--需要对预测的标志物进行确认，并使检测方法标准化！10影响肿瘤个体化治疗的因素•患者方面年龄、性别、种族行为状态遗传（SNP、CNV、突变）合并症生活习惯（吸烟）•肿瘤方面分期病理类型功能（PET扫描）局部微环境（低氧、血管生成）蛋白表达（IHC、蛋白质组学）RNA表达DNA改变（突变、甲基化、端粒长度）代谢物11肺癌的个体化治疗策略传统肿瘤分析整合分子分析肿瘤组织传统病理学肿瘤形态学分析诊断肿瘤组织传统病理学ISH、IHC及其他分析突变分析肿瘤形态学分析肿瘤分子标志物分析基因型分析治疗Paoetal.CCR;20091213•靶向治疗时代分子标志物检测的意义•非小细胞肺癌的预测指标•非小细胞肺癌新的靶向治疗药物14非小细胞肺癌的预测指标•DNA合成与修复•抗EGFR治疗•抗VEGF治疗15非小细胞肺癌的预测指标•DNA合成与修复•抗EGFR治疗•抗VEGF治疗16DNA损伤修复过程BreenD,etal.EJCTS;200817NSCLC中ERCC1和RRM1的表达未接受新辅助化放疗病理分期Ⅰ期R0切除胸部未曾放疗N=187随访前2年每3月1次以后每6月1次5年后每年1次留取病理标本检测RRM1、ERCC1Zhengetal.NEJM,356;2007.18根据RRM1表达的生存分析Zhengetal.NEJM,356;200719根据RRM1和ERCC1表达的生存分析RRM1和ERCC1均高表达者DFS和OS均明显长于低表达者，是R0切除的NSCLC患者预后好的指标。Zhengetal.NEJM,356;200720ERCC1和β-tubulin与NSCLC辅助化疗效果的关系AzumaK,etal.LungCancer;200921ERCC1和β-tubulin与NSCLC辅助化疗效果的关系ERCC1和β-tubulin是PC方案辅助化疗的疗效预测指标。双阴性者DFS和OS最好！AzumaK,etal.LungCancer;200922Ⅰ期NSCLC患者中TS表达与总生存的关系ZhengZ,etal.Cancer;200851.7m81.3mp=0.0013P=0.001395%CI62.9-99.6P=0.00223DNA合成与修复的预测指标小结•ERCC1、RRM1、TS高表达是早期完全手术切除的NSCLC预后好的预测指标。•ERCC1和β-tubulin高表达是根治性切除术后PC方案化疗疗效差的预测指标。24非小细胞肺癌的预测指标•DNA合成与修复•抗EGFR治疗•抗VEGF治疗25EGFR信号传导通路LinardouH,etal.NatRevClinOncol,2009×26FLEX：研究设计ⅢB或Ⅳ期EGFRIHC+无存在已知脑转移初治NSCLCN=1125RANDOMIZATIONDDP80mg/m2,第1天NVB25mg/m2,第1、8天N=568DDP80mg/m2,第1天NVB25mg/m2,第1、8天C225400mg/m2，第1天以后250mg/m2,每周1次N=557主要研究终点：OS次要研究终点：1年和2年生存率、6月和12月的PFS率、安全性以及QOLPirkerR,etal.Lancet200927FLEX中预测C225疗效的分子标志物检测K-RAS突变（+/-）EGFR突变（+/-）EGFR拷贝数（+/-）PTEN表达（+/-）第1周期化疗出现皮疹（+/-）病例数75/32049/244102/177107/196228/290P值NSNSNSNSS研究方法：基因突变：QPCR及MS-PCR拷贝数：FISH表达：IHC2009ESMOMeeting,Abstrno.916028K-RAS不是NSCLCC225疗效的预测指标C225抗NSCLC的可能机制•ADCC效应•阻断非激酶依赖性途径1需确定EGFR配体的表达是否是预测NSCLC患者化疗联合C225治疗获益的指标1Weihua,etal.CancerCell;200829EGFR信号传导通路LinardouH,etal.NatRevClinOncol,2009×30IPASS：研究设计初治肺腺癌18岁以上不吸烟或轻度吸烟预期生存时间≥12周WHOPS0-2ⅢB或Ⅳ期RANDOMIZATIONGefitinib250mg/dCBPAUC=5或6PTX200mg/m2Q3W×6MokT,etal.NEnglJMed.20091：1研究终点主要研究终点：PFS次要研究终点ORROSQOL疾病相关症状耐受性、安全性探索性指标生物标志物EGFR突变EGFR拷贝数EGFR蛋白表达3171.2%1.1%23.5%47.3%0%10%20%30%40%50%60%70%80%EGFR突变阳性EGFR突变阴性吉非替尼卡铂/紫杉醇(n=132)缓解率(%)EGFR突变阳性:Oddsratio(95%CI)=2.75(1.65,4.60),p=0.0001EGFR突变阴性:Oddsratio(95%CI)=0.04(0.01,0.27),p=0.0013(n=129)(n=85)(n=91)IPASS:EGFR突变阳性与阴性患者的缓解率MokT,etal.NEnglJMed.200932在肺癌患者中筛查EGFR突变RosellR,etal.NEJM;361；2009217例具有EGFR突变NSCLC患者接受erlotinib治疗217例患者均可评价PFS、OS164例具有疗前血浆供EGFR突变检测94例血浆中检出EGFR突变该研究是在西班牙进行的，在2105例NSCLC患者中进行EGFR突变筛查，共检出EGFR活化突变（19和21外显子）350例，突变率为16.6%。33在肺癌患者中筛查EGFR突变RosellR,etal.NEJM;361；200934在肺癌患者中筛查EGFR突变•在NSCLC中大规模检测EGFR突变，根据检测结果选择TKIs治疗人群是可行的。•应用TKI治疗至疾病进展时再次活检，肿瘤标本中有35例出现EGFRT790M突变，血浆标本中27例检出该种突变•疗前肿瘤活检标本中存在EGFRT790M突变与TKI治疗PFS短有关（7.7mvs16.5m，P0.001)11MaheswaranS,etal.NEJM,359;2008Roselletal.NEJM;361；200935SATURN：研究设计分层因素•EGFRIHC(阴性:阳性:不能确定）•分期（Ⅲb:Ⅳ）•PSECOG(0:1)•化疗方案（GP:DC:其他）•吸烟史（吸烟:曾吸烟:不吸烟）主要研究终点•总人群PFS•EGFRIHC+人群的PFS次要研究终点•所有患者以及EGFRIHC+患者OS•EGFRIHC-患者的OS和PFS•生物标志物分析•安全性及生活质量未经化疗的NSCLCN=1949强制性留取肿瘤标本4周期一线含铂的双药联合化疗非PDN=889厄罗替尼150mg/dN=438安慰剂N=4511：1PDPD2009ASCOMeeting,abstrno80203637SATURN：PFS和EGFR状态的关系PFSprobabilityLog-rankp0.0001HR=0.10(0.04–0.25)1.00.80.60.40.20Time(weeks)Erlotinib(n=22)Placebo(n=27)Log-rankp=0.0185HR=0.78(0.63–0.96)1.00.80.60.40.20Time(weeks)081624324048566472808896081624324048566472808896EGFRmutation+EGFRwild-typeInteractionp0.001Erlotinib(n=199)Placebo(n=189)2009ASCOMeeting,abstrno802038SATURN：分子标志物状态与PFSAllEGFRIHC+EGFRIHC–EGFRFISH+EGFRFISH–KRASmutation+KRASwild-typeEGFRmutation+EGFRwild-typen8846181212312559040349388HR(95%CI)0.71(0.62–0.82)0.69(0.58–0.82)0.77(0.51–1.14)0.68(0.51–0.90)0.81(0.62–1.07)0.77(0.50–1.19)0.70(0.57–0.87)0.10(0.04-0.25)0.78(0.63-0.96)0.40.60.81.01.2FavourserlotinibFavoursplaceboHR2009ASCOMeeting,abstract802039EGFR-TKIs耐药机制•原发性肿瘤本身EGFR野生型k-ras突变型1少见EGFR突变-exon20插入突变2ErbB2突变型3药理学方面药物难以到达CNS•继发或获得性EGFRT790M4MET扩增5HGF表达升高61Eberhardetal.JCO;20052KobayashiS,etal.NEJM20053GandhiJ,etal.PLosMed20094PaoW,etal.PLoSMed20055EngelmanJA,etal.Science20076YanoS,etal.CancerRes200840选择何种标志物指导EGFR-TKIs治疗•无预测指标—不可取•EGFR突变—yes,选择一线或二线TKIs治疗的受益人群1,2•K-RAS突变—预测TKIs无效甚至可能有害3•EGFR拷贝数—选择较安慰剂好的TKIs治疗获益人群4，但不能选择较一线或二线化疗好的TKIs治疗获益人群2,51Roselletal.NEJM;2009.2Moketal.NEnglJMed.20093Eberhardetal.JCO;2005;4Zhuetal.JCO,2008;5Douillardetal,Interest41每位肺癌患者都应该检测基因型EGFR活化突变+-EGFR-TKI化疗K-RAS突变-+EGFR-TKI二线尽可能避免TKI或其他靶向药物联合TKI42非小细胞肺癌的预测指标•DNA合成与修复•抗EGFR治疗