Z10第十章―抗生素

1第十章抗生素Antibiotics药物化学教研室丛蔚212345氨基苷类抗生素四环素类抗生素β-内酰胺类抗生素氯霉素类抗生素大环内酯类抗生素第十章抗生素3抗生素定义是某些微生物(细菌、放线菌、真菌)等的次级代谢产物，或用化学方法合成的类似物，在小剂量下对各种病原性微生物有选择性杀灭或抑制作用，而不会对宿主产生严重不良反应的药物。抑制病原菌的生长——用于治疗细菌感染性疾病；某些具有抗肿瘤活性——用于肿瘤的化学治疗；免疫抑制、刺激植物生长作用。不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。4抗生素的主要来源生物合成(发酵)使微生物加快新陈代谢，产生抗生素。化学全合成少数结构较简单的抗生素半合成方法通过结构改造，得到半合成抗生素目的：增加稳定性、降低毒副作用、扩大抗菌谱、减少耐药性、改善生物利用度、提高治疗效力、改变给药途径等。5抗生素的作用机制1.抑制细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类2.损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。多黏菌素、短杆菌素3.抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素4.抑制核酸的转录和复制：阻止细胞分裂和酶的合成。利福平等6细菌对抗生素的耐药机制1.使抗生素分解或失去活性(水解酶或钝化酶)2.使靶点发生改变(自身突变或产生某种酶的修饰)3.细胞特性的改变4.细菌产生药物外排泵将进入细胞的抗菌素泵出细胞7第一节β-内酰胺抗生素β-LactamAntibiotics8β-内酰胺类抗生素概述定义：分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。属于时间依赖型的繁殖期杀菌剂。β-内酰胺环的作用：四元环张力较大，其化学性质不稳定，易发生开环导致失活；β-内酰胺环开环与细菌的黏肽转肽酶发生酰化作用，抑制细菌细胞壁的形成。91.青霉素类-西林,-cillinβ-内酰胺抗生素的分类—经典2.头孢菌素类头孢-,cef-青霉烷头孢烯103.碳青霉烯(-培南,-penem)4.青霉烯(-培南,-penem)5.单环β内酰胺(-南,-nam)6.氧青霉烷(β-内酰胺酶抑制剂)7.青霉烷砜(β-内酰胺酶抑制剂)β-内酰胺抗生素的分类—非经典碳青霉烯青霉烯单环β内酰胺氧青霉烷青霉烷砜11β-内酰胺类抗生素的结构共性β-内酰胺环除单环β-内酰胺抗生素外，β-内酰胺环与另一个五元环或六元环相稠合。羧基与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。酰胺基侧链除(碳)青霉烯类外，β-内酰胺环羰基α碳都有一个酰胺基侧链。12青霉素类母核上有3个手性碳原子，具有活性的绝对构型是2S，5R，6R。头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子，具有活性的绝对构型是6R，7R。β-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。立体化学—手性13OOSNNOOβ-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠。立体化学—构象14一、青霉素类15青霉素的发现简史早在唐朝，长安城的裁缝将长有绿毛的糨糊涂在被剪刀划破的手指上帮助伤口愈合。1928年英国医生Fleming首先从青霉菌中发现青霉素，其具有明显抑制G+菌的作用，但由于Fleming无法分离得到纯净的单体，研究成果没有引起重视。1939-1943年Florey和Chain通过一系列实验证实青霉素的抗菌作用，并研究了发酵、提取、分离方法。1943/3/1，Pfizer建立青霉素工厂，大量生产青霉素G(Penicillin)并供应军队，对扭转二战局势起到积极作用。1617青霉素的发现具有划时代意义，人类第一次应用抗生素作为抗击细菌感染的武器。1945年，Fleming、Florey和Chain共同获得诺贝尔生理学或医学奖。虽然青霉素抗菌效果良好，但在使用中发现有过敏反应、耐药性、抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点，因此对其进行结构修饰，得到一系列耐酸、耐酶、广谱的半合成青霉素类药物。青霉素的发现简史18天然青霉素类从青霉菌培养液和头孢菌素发酵液中得到共七种。青霉素G(青霉素,Penicillin)含量最高，最具临床应用价值，第一个临床应用的抗生素。青霉素G青霉素X青霉素V青霉素N青霉素K青霉素F双氢青霉素F19青霉素G(Benzylpenicillin)本品是青霉素G的钠盐。(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠Monosodium(2S,5R,6R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylicacid由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰胺侧链构成。20青霉素的结构特征可从两个角度来分析：可以认为它是由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成。也可以看成由Cys、Val及侧链构成。21青霉素G是第一个用于临床的抗生素，由青霉菌Penicilliumnotatum等的培养液中分离而得。游离的benzylpenicillin是一个有机酸(pKa2.65-2.70)，不溶于水，可溶于有机溶剂(乙酸丁酯)。临床上主要用于革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部感染。优点：相比于其它抗生素，副作用小、发生率低。临床应用及特点22青霉素G的缺点1.不能口服给药，只能注射给药，临床上常用其钠盐，以增强其水溶性，其水溶液在室温下不稳定，易分解。故临床上通常使用青霉素钠的粉针，注射前用注射用水新鲜配制。2.体内作用时间短，以游离酸的形式排出体外。每天至少注射两次；肌注较疼痛。3.抗菌谱窄，只对G+有效。4.易引起过敏反应，严重时会导致死亡(须皮试)5.耐药性：长期使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶，如β-内酰胺酶，产生耐药性。23青霉素类化合物的母核是由四元的β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，两个环的张力都比较大。另外，青霉素G结构中β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂，当进攻试剂来自转肽酶则产生药效，当进攻试剂来自其他因素则导致青霉素G失效。青霉素G的稳定性24强酸或HgCl2条件内酰胺环水解开环生成青霉酸，继续水解生成青霉醛酸和青霉胺。青霉醛酸不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛。稳定性(1):强酸或HgCl225稀酸溶液中(pH4.0)室温条件：侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻内酰胺环，生成中间体，再经重排生成青霉二酸，青霉二酸可经进一步分解生成青霉胺和青霉醛。稳定性(2):弱酸26碱性条件(或酶的作用)：碱性基团或酶中亲核性基团向内酰胺环进攻，生成青霉酸。青霉酸加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，进一步分解生成青霉胺和青霉醛。稳定性(3):碱性或酶27所有β-内酰胺类抗生素的作用机制认为是抑制细菌细胞壁的合成。细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚性结构，它决定着微生物细胞的形状，保护其不因内部的高渗透压而破裂。β-内酰胺类抗生素的作用机制28细菌细胞壁的合成示意图29G+和G-细菌细胞壁肽聚糖示意图NAM=N-乙酰胞壁酸；NAG=N-乙酰葡萄糖胺革兰阳性菌(G+)革兰阴性菌(G-)30作用本质因部分结构和短黏肽链末端D-Ala-D-Ala在立体结构上非常类似，可以取代黏肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地与黏肽转肽酶活性中心以共价键结合，导致该酶失活。这种不可逆的酶抑制作用使细胞壁的交联程序受阻，细胞壁的结构不完整，最终导致细菌死亡。31β-内酰胺类抗生素的选择性哺乳动物细胞无细胞壁(无影响、低毒)。细菌细胞有细胞壁：––G+的细胞壁黏肽含量比G-高；––青霉素对G+的活性比较高。真菌细胞壁组成与细菌不同(无效)。32苄星青霉素延长青霉素作用时间的方法与酸性药物丙磺舒合用，降低排泄速度。与分子较大的胺制成难溶性盐，肌注后可缓慢吸收，作用时间延长，但血药浓度不高，不用于严重感染。普鲁卡因青霉素、苄星青霉素。普鲁卡因青霉素33半合成青霉素青霉素存在对酸不稳定、抗菌谱窄、耐药性等较严重的缺陷。现已取得重大进展：可口服的耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素：G+，G-34在青霉素发酵液中加入苯氧乙酸得到青霉素V，抗菌活性低，但是具有耐酸性的特点，不易被胃酸破坏，可以口服。氧原子的存在，可降低羰基上氧的电子云密度，阻碍了青霉素的电子转移，不能生成青霉二酸，所以对酸稳定。耐酸青霉素35耐酸青霉素设计合成了在酰胺基α位引入吸电子基团的化合物，如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。阿度西林非奈西林丙匹西林36由于金黄色葡萄球菌等细菌能产生β-内酰胺酶，使青霉素分解失去活性。最早发现三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。耐酶青霉素37在青霉素6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的β-内酰胺环。甲氧西林第一个耐酶的青霉素，侧链苯甲酰胺基的羰基邻位有两个位阻较大的甲氧基，能阻止与β-内酰胺酶的结合。但是甲氧西林对酸不稳定，不能口服。耐酶青霉素38苯唑西林是利用生物电子等排原理发现的：以异噁唑取代甲氧西林的苯环，C-3、C-5分别以苯基和甲基取代，苯基兼有吸电子和空间位阻作用苯唑西林第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射，引入苯甲异噁唑环是重大进展。耐酶青霉素39从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素N对G+菌作用比青霉素弱，但是对G-菌作用强于青霉素；其6位有D-α-氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的氨基是产生对G-菌活性的重要基团。广谱青霉素40在青霉素酰基α位引入极性亲水性基团NH2、COOH、SO3H等，发展了广谱的半合成青霉素。氨苄西林广谱青霉素41•侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳，临床用其右旋体，其构型为R构型。和氨苄西林具有相同的抗菌谱，对G+菌的抗菌作用与青霉素G相同或稍低，对G-菌如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等的作用较强，但易产生耐药性。临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。阿莫西林Amoxicillin42抗铜绿假单胞菌广谱抗生素：α-羧酸类广谱青霉素羧苄西林磺苄西林替卡西林43半合成青霉素的制备利用青霉素G为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶(penicillinacylase)进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，是半合成青霉素的主要中间体。6-APA青霉素G44得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合，即可制得各种半合成青霉素。其缩合方法通常有三种。1.酰氯法是较常用的方法，将侧链酸制成酰氯，在低温、中性或近中性条件下进行；2.酸酐法将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应；3.DCC法将侧链酸和6-APA在有机溶剂中进行缩合，以N,N’-二环己碳亚胺(DCC)作为缩合剂。半合成青霉素的制备45半合成青霉素的制备46临床上半合成青霉素衍生物均是使用其钠盐或钾盐，由于-内酰胺环对碱不稳定，因此若采用氢氧化钠或氢氧化钾进行成盐反应时，必须十分小心地进行。对碱不太稳定的半合成青霉素，可通过与有机酸盐(如乙酸钠等)反应成盐。半合成青霉素的制备47青霉素的构效关系481、青霉素钠在室温和稀酸溶液中会发生哪种变化A.分解为青霉醛和青霉胺B.6-氨基上的酰基侧链发生水解C.β-内酰胺环水解开环生成青霉酸D.发生分子内重排生成青霉二酸E.发生裂解生成青霉酸和青霉醛酸2、β-内酰胺类抗生素的作用机制是A.干扰核酸的复制和转录B.影响细胞膜的渗透性C.抑制粘肽转肽酶的活性，阻止细胞壁的合成D.为二氢叶酸还原酶抑制剂单选题493、化学结构如下的药物是A.青霉素B.阿莫西林C.氨苄西林D.苯唑西林E.甲氧西林50青霉素钠具有下列哪些性质A.遇碱β-内酰胺环破裂