糖尿病治疗新进展-高妍老师

糖尿病治疗新进展－2011ADA&EASDAgenda122011ADABanting演讲2011EASDHighlight新型超长效胰岛素类似物-德谷胰岛素3BantingAwardLectureBarbaraE.Corkey,PhD波士顿大学医学院肥胖研究中心高胰岛素血症：因还是果？Dr.Corkey提出了一个高胰岛素血症与糖尿病关系的假想模型……高胰岛素血症：一个模型β细胞胰岛素分泌过多高胰岛素血症胰岛素抵抗肥胖和糖尿病正常血糖正常体重正常血糖肥胖IGT肥胖T2D肥胖FBG7.8mMT2D肥胖FBG≥7.8mMPories,etal.AmJClinNutr1992;55:582S-5S肥胖和糖尿病的进展也伴随着空腹胰岛素浓度的升高•以微泵持续输注胰岛素(1U/d)，造成正常大鼠高胰岛素血症，10天后OGTT中发现，负荷后血糖显著升高高胰岛素血症可使正常大鼠糖耐量减退Juanetal.Metabolism.1999；48：465-471输注胰岛素输注生理盐水在高胰岛素血症患者中，二氮嗪治疗可以减少胰岛素分泌，降低体重AlemzadehRel.JCEM，1998：83：1911•n=24，高胰岛素血症、非糖尿病肥胖患者•二氮嗪治疗8周肥胖和糖尿病高胰岛素血症β细胞胰岛素分泌过多多种因素？哪些因素能够促进高胰岛素血症发生？高胰岛素血症可能是引起肥胖和糖尿病的原因脂类食物食品添加剂矿物质……主要内容1.促进高胰岛素血症发生的因素及可能的机制–刺激β细胞过度分泌胰岛素的相关因素–MOG刺激β细胞过度分泌胰岛素的可能机制2.防治高胰岛素血症的可能思路刺激β细胞过度分泌胰岛素的相关因素FreeFattyAcid（FFA）：游离脂肪酸Monooleoylglycerol（MOG）：单酰基甘油酯–在体内可由甘油三酯/甘油二酯代谢产生–在冰淇淋等食品中，MOG常被用作乳化剂和防腐剂人工甜味剂－糖精，阿斯巴甜，三氯蔗糖铁–柠檬酸铁，硫酸亚铁，转铁蛋白FFA能够增加基础状态胰岛素分泌Deeneyetal,unpublished•体外胰岛培养试验，培养时间为18hr•3G为基础葡萄糖浓度培养状态，10G为高葡萄糖浓度培养状态胰岛素(ng/7胰岛/30分钟)01234ControlFFA3G10GFFA能够进一步增加高糖刺激的胰岛素分泌BodenG,etal.Diabetes.1995Oct;44(10):1239-42时间(hr)•在健康成人(n=12)中，以持续葡萄糖输注使受试者的血糖维持在8.6mM左右，同时输注脂质，造成体内高FFA状态•FFA浓度升高能够持续刺激高糖环境下的胰岛素分泌ISR:胰岛素分泌率MOG（单酰基甘油酯）浓度依赖性地增加基础胰岛素分泌Deeney,etal.unpublished基础葡萄糖浓度状态的原代胰岛培养试验胰岛素浓度(fmols/5000胰岛)02550100200400MOG(μM)******P0.05vsMOG0μM人工甜味剂能够增加大鼠的基础胰岛素分泌AliAl-salehThesis,unpublished胰岛素浓度(ng/well)三氯蔗糖阿斯巴甜糖精对照•不同血糖状态下的原代胰岛培养试验•3G：为基础葡萄糖浓度；9G，15G均为高葡萄糖浓度铁剂量依赖性地刺激大鼠胰岛素细胞系（INS-1）和原代胰岛细胞基础和高糖状态的胰岛素分泌Deeney,etal.unpublished柠檬酸铁(INS-1细胞)硫酸亚铁(INS-1细胞)nginsulin/106cells/hrnginsulin/106cells/hr转铁蛋白(INS-1细胞)nginsulin/106cells/hr铁(μM)硫酸亚铁(胰岛细胞)nginsulin/5000cells/hr铁(μM)刺激β细胞过度分泌胰岛素的物质FFAMOG人工甜味剂铁主要内容促进高胰岛素血症发生的因素及可能的机制–刺激β细胞过度分泌胰岛素的相关因素–MOG刺激β细胞过度分泌胰岛素的可能机制防治高胰岛素血症的可能思路胰岛素分泌机制葡萄糖作用于β细胞线粒体氧化还原反应ATP↑→ATP/ADP↑Ca2+↑胰岛素分泌FFA作用于β细胞LC-CoA↑ROS(如H2O2)ATP:三磷酸腺苷ADP:二磷酸腺苷ROS:活性氧族LC-CoA:长链酯酰辅酶A①②③MOG刺激胰岛素分泌的可能机制通过增加Ca2+浓度通过增加ROS的产生通过增加LC-CoA浓度可能机制一：Ca2+途径？MOG并不能增加β细胞内Ca2+的浓度Deeney,unpublished•Fura2Ratio提示细胞内Ca2+浓度可能机制二：ROS途径MOG能增加细胞内氧化还原产物（ROS）的含量Ferrante,etal,unpublished注：Fluorescence，为高特异性超氧化物指示剂*ROS清除剂能够减少MOG引起的INS-1细胞基础胰岛素高分泌Insulin(pmol/106cells)MOG100µM注：1.ROS清除剂，通常也称为抗氧化剂，如NAC(N-乙酰-L半胱氨酸），RES（白藜芦醇）。2.2G：基础葡萄糖浓度培养状态；12G：高葡萄糖浓度培养状态。MOG100µMDeeney,unpublished可能机制三：长链酯酰辅酶A（LC-CoA）途径MOG能够代谢为LC-CoA751001251500102030%LC-CoA(以0分钟时为100%)时间(分)****P0.05vs.0分钟Deeneyetal,unpublishedLC-CoA进一步增加大鼠β细胞(HIT-T15)钙离子刺激的胰岛素释放Deeney,JBC.2000;9353注：棕榈酰CoA(palmitoylCoA)为16碳的长链辅酶A（LC-CoA）抑制LC-CoA的形成，能减少高糖刺激的β细胞胰岛素分泌胰岛素释放(ng/106cells/well)TriacsinC(μM)Deeneyetal,unpublished注：1.TriacsinC是FFA代谢产生LC-CoA的阻断剂2.0G为不含糖培养状态，10G为高葡萄糖培养状态，A表示triacsinC浓度为0.MOG刺激β细胞过度分泌胰岛素的机制：•通过增加细胞内Ca2+浓度•通过增加LC-CoA浓度•通过增加ROS的产生主要内容促进高胰岛素血症发生的因素及可能的机制–刺激β细胞过度分泌胰岛素的相关因素–MOG刺激β细胞过度分泌胰岛素的可能机制防治高胰岛素血症的可能思路二氮嗪治疗减少胰岛素分泌胃旁路手术可降低胰岛素浓度治愈部分2型糖尿病和IGT患者降脂治疗降低MOG、FFA、LC-CoA浓度，减少胰岛素释放防治高胰岛素血症可能的治疗思路……最后，Dr.Corkey给年轻研究者的一些建议•进一步验证和完善模型系统•转化为临床研究•跳出固定思维•挑战现有观点•勇于追求自己的想法Agenda122011ADABanting演讲2011EASDHighlight新型超长效胰岛素类似物-德谷胰岛素3ArneAstrup(丹麦):GLP-1与体重减轻，一门新兴科学DarleenSandoval(美国):生理条件下GLP-1是否也会抑制食欲？GLP-1与饱腹感Slideno32Date“饱腹感信号”的定义：一种能够抑制进食和导致进食终止的肠道介质，此信号随进食而加强，此信号能抑制进食。•能减少食物摄入量•厌食作用并非由恶心及胃部不适引起的•抑制此信号能够导致摄食增加CCK仍然是唯一已知的评价饱腹感的标准信号GLP-1类似物在饱腹感方面作用如何?PresentationtitleSlideno33Date饱腹感信号能减少食物摄入量•厌食作用并非由恶心及胃部不适引起的•抑制此信号能够导致摄食增加PresentationtitleSlideno34Date第三脑室注射GLP-1可抑制摄食Barreraetal.Diabetes.2009;58:2820-7.Dataaremean±SEM;*P0.05vs.saline腹腔注射GLP-1可抑制摄食饱腹感信号能减少食物摄入量厌食作用并非由恶心及胃部不适引起的•抑制此信号能够导致摄食增加GLP-1AREAARC弓状核PVN室旁核4thV第四脑室CeA杏仁核EFFECTGlucose--FIFI--GlucoseFI--FIGLP-1抑制摄食的作用不是由胃部不适引起的饱腹感信号能减少食物摄入量厌食作用并非由恶心及胃部不适引起的抑制此信号能够导致摄食增加GLP-1拮抗剂能导致摄食增加0102030405060700306090120150180210240Time(minutes)4-hVASSatiety(mm)HPMHPNPBelza,Holst&Astrup2010蛋白质对饱腹感的作用部分是由GLP-1介导的050010001500200025003000350040004500dAUCGLP-1(pM)HPMHPNPGLP-1是一种“饱食感信号”能减少食物摄入量厌食效果不是由恶心等引起的抑制这种信号能够导致摄食增加GLP-1受体内脏传入神经结状神经节GLP-1门静脉GLP-1肌间神经丛饱腹感能量平衡GLP-1RGLP-1可以作用于中枢起到食欲抑制作用Agenda122011ADABanting演讲2011EASDHighlight新型超长效胰岛素类似物-德谷胰岛素32011ADA,有多篇关于德谷胰岛素（insulindegludec）的报道……德谷胰岛素:分子结构sssFVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPGIVEQCTSICSLYQLENYCNCsssA链B链KLysB29Nε-hexadecandioyl-γ-GludesB30humaninsulinNHOOHONHOOHO16碳脂肪二酸L-g-谷氨酸去掉B30T德谷胰岛素的聚合从注射部位到吸收的步骤设计德谷胰岛素多六聚体德谷胰岛素单体-Zn2+德谷胰岛素双六聚体-苯酚注射时的结构皮下贮存的结构吸收+苯酚+Zn2+苯酚Zn2+Jonassenetal.Diabetes2010;59(Suppl.1):A11(39-OR)Jonassenetal.Diabetologia2010;53(Suppl1):S388(Poster972)毛细血管壁皮下组织德谷胰岛素在血液中白蛋白结合单体德谷胰岛素:延迟作用机制细胞膜毛细血管血液胰岛素受体多六聚体04812162024100100010000Timesincelastinjection(h)Insulindegludec(pmol/l)德谷胰岛素药代动力学特征（PK）单次剂量和稳定状态1型糖尿病患者(n=12)0.4U/kg每日一次，连续6天第1天第6天(稳定状态)Jonassenetal.Diabetes2010;59(Suppl.1):A11(39-OR)Jonassenetal.Diabetologia2010;53(Suppl1):S388(Poster972)自上次注射的时间(h)（pmol/l）德谷胰岛素半衰期：25.4小时德谷胰岛素表现为作用时间更长且个体间变异性更低给药给药德谷胰岛素0.6U/kg甘精胰岛素0.6U/kgSource:NN1250-1876,PK/PDMDstudyinT1D甘精胰岛素更早的葡萄糖逃逸血糖水平(mg/dl)90100110120130140150160试验药物应用后的时间(h)-4-202468101214161820222426283032343638404290100110120130140150160-4-2024681012141618202224262830323436384042试验药物应用后的时间(h)试验设计•随机，双盲，平行组研究:–54例1型糖尿病患者(男性48例，女性6例)–年龄38±10岁,HbA1c7.7±0.9%,BMI24.6±2.2kg/m2•接受0.4U/kg的德谷胰岛素或甘精胰岛素治疗–每日一次，共12天–大腿皮下注射•在第6