第24章肿瘤免疫与免疫学检验

2020/3/291左边的图形展示了四个部分A,B,C&D.A,B&C的¼的部分被涂成阴影1.将‘A’中未被阴影的部分平分成相同且面积相等的两部分.2.将‘B’中未被阴影的部分平分成相同且面积相等的三部分.3.将‘C’中未被阴影的部分平分成相同且面积相等的四部分.4.将‘D’中未被阴影的部分平分成相同且面积相等的七部分.提示：答案不是三角形，你应该自己解决。提示：答案不是三角形。这个问题的世界记录是七秒钟解决了吗？你还需要多长时间？一二三人们常说，这就是僵化的思维!你有吗？2020/3/292主要内容一、肿瘤抗原的特异性分类二、肿瘤抗原产生机制的分类第一节肿瘤抗原一、抗肿瘤的细胞免疫机制二、抗肿瘤的体液免疫机制三、肿瘤的免疫逃逸机制第二节抗肿瘤免疫一、肿瘤标志物二、肿瘤患者免疫功能状态检测及临床意义第三节肿瘤免疫学检验2020/3/29351234肿瘤免疫学肿瘤抗原性质肿瘤的免疫应答免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系肿瘤免疫学诊断免疫学防治2020/3/294基因突变基因被激活抗原合成过程异常，如糖基化异常胚胎时期或分化抗原的异常、异位表达4123某些基因，如信号转导分子的过度表达5外源性基因（如病毒基因）的表达6肿瘤抗原第一节肿瘤抗原2020/3/295一、根据肿瘤抗原的特异性分类2．肿瘤相关性抗原1．肿瘤特异性抗原TumorspecificAntigen,TSA是肿瘤细胞所特有的新抗原，它只表达于肿瘤细胞，而不存在于正常组织细胞。TumorAssociatedAntigen,TAA是指非肿瘤细胞所特有的，正常组织或细胞也可表达的抗原物质，但此类抗原在癌变细胞的表达水平远远超过正常细胞。2020/3/296理化因素诱发病毒诱生正常细胞成分的异常表达自发性1243二、根据肿瘤抗原产生机制分类⑴分化抗原⑵过度表达⑶胚胎抗原⑷细胞突变产生的独特型抗原2020/3/297第二节机体抗肿瘤的免疫学效应机制机体抗肿瘤的免疫学效应十分复杂，涉及特异性和非特异性抗肿瘤机制相互交错，体液免疫与细胞免疫机制相互协调和补充，从而共同执行免疫监视功能。2020/3/298（一)T细胞1.CD4+T细胞2.CD8+T细胞(在抗肿瘤效应中起关键作用)3.γδ+T细胞（二）NK细胞（三）巨噬细胞一、抗肿瘤的细胞免疫机制2020/3/299二、抗肿瘤的体液免疫机制补体ADCC抗体的免疫调理抗体封闭细胞表面受体干扰肿瘤细胞粘附其他机制抗肿瘤2020/3/2910第三节肿瘤的免疫逃逸机制一、与肿瘤细胞有关的因素1.抗原缺失和抗原调变；2.表面“抗原覆盖”或被“封闭”；3.MHC-I类分子表达降低或缺失；4.漏逸：肿瘤细胞生长速度超过免疫清除能力；5.协同刺激分子表达异常；6.表达FasL，诱导免疫细胞凋亡；7.免疫抑制：抑制性因子；2020/3/2911二、与宿主免疫系统有关的因素1.免疫监视功能稳定的重要性2.免疫功能低下或免疫耐受状态利于肿瘤细胞逃逸宿主免疫系统的攻击2020/3/2912第四节肿瘤的免疫学检验肿瘤免疫学检验是指用免疫学的方法检测肿瘤抗原、抗体等肿瘤标志物和肿瘤患者的免疫功能状态，为肿瘤的诊断、观察病情、评价疗效及预后具有重要价值。2020/3/2913近年来随着现代科技的不断发展，免疫学，分子生物学，细胞生物学，生物化学的深入研究，发现了许多特异性较强，有一定临床价值的肿瘤标志物100多种，受到国内外学者的高度重视。一、肿瘤标志物及其检测2020/3/2914肿瘤标志物（tumormarker，TM）是指在肿瘤的发生和增殖过程中，由肿瘤细胞本身所产生的或者是由机体对肿瘤细胞反应而产生的，反映肿瘤存在和生长的一类物质，包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因产物等。患者血液或体液中肿瘤标志物的检测，对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、疗效观察、病情监测以及预后的评价具有一定的价值。（一）肿瘤标志物的慨述1.肿瘤标志物的定义2020/3/2915胚胎抗原癌基因产物TM糖链抗原激素蛋白质类酶和同工酶2.肿瘤标志物的分类AFP，CEACA125；CA15-3；CA19-9;降钙素;HCG;γGT;PAPβ2微球蛋白;铁蛋白;本周蛋白;myc基因蛋白;p53抑癌基因蛋白;2020/3/29164.肿瘤标志物的临床应用辅助诊断监测复发判断预后评价治疗效果1243高危人群筛查2020/3/2917（二）常见肿瘤标志物2020/3/2918原发性肝癌77%的患者AFP300μg/L，部分患者不升高；病毒性肝炎与肝硬化患者不同程度的增高，一般在300μg/L；妊娠妊娠三个月后，血清开始升高，娩后三周恢复正常。异常升高→神经管缺损畸形。生殖系统和胚胎性肿瘤睾丸癌、畸胎瘤等升高；AFP1、胚胎抗原类TMAFP——胚胎早期合成的一种糖蛋白(α1球蛋白)，70kD，出生后不久即逐渐消失。参考值：血清AFP20μg/L1、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）2020/3/29192020/3/29202、癌胚抗原（carcino-embryonicantigen，CEA）发现于成人结肠癌组织中200kD，可溶性糖蛋白，主要存在于成人癌组织以及胎儿的胃肠管组织中，故名癌胚抗原，是一种广谱TM。参考值：血清CEA5.0μg/L结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、胃癌，转移性恶性肿瘤有一定的阳性率；随访，病情监测，疗效评价吸烟者中约有33%的人CEA＞5μg/L。肠道息肉、憩室炎、结肠炎、肝硬化、肝炎、胰腺炎和肺部疾病可不同程度升高；肿瘤炎症等吸烟2020/3/29212020/3/29222.酶类肿瘤标志物2020/3/2923（1）前列腺特异性抗原prostatespecificantigen，PSA)参考值：血清t-PSA4.0μg/L，f-PSA0.8μg/L，f-PSA/t-PSA25％前列腺上皮细胞分泌的蛋白酶，血清中PSA以两种形式存在：①f-PSA：5%～40%以游离PSA（f-PSA）形式存在；②c-PSA：60%～90以PSA和α1–抗糜蛋白酶、α2-巨球蛋白等结合的形式存在，称复合PSA(c-PSA)。总PSA（t-PSA）,包括血清中f-PSA和c-PSA。2020/3/29242．前列腺肥大（增生），前列腺炎等泌尿生殖系统的疾病1．前列腺癌辅助诊断约25%患者，PSA水平正常；可使用PSA年龄特异性参考范围，PSA密度、PSA速率、f-PSA/t-PSA比值等；配合超声、肛门指诊。PSA值与前列腺大小比值最大价值——判断疗效和预后根治术应0.6ng/ml,若10ng/ml，80%复发，如持续高水平则预后不良。也可见血清PSA水平升高，故当PSA在4.0μg/L～10.0μg/L的灰区时，须进行f-PSA和f-PSA/t-PSA比值的测定。【注意事项】在采集病人的血标本前进行直肠指诊、前列腺按摩，导尿等，将会导致血清PSA升高，应注意避免。2020/3/29252、前列腺酸性磷酸酶（prostaticacidphosphatase）前列腺分泌的一种酶，糖蛋白，MW:102000,分布于前列腺、肝、脾、乳汁、RBC、血小板及骨骼，前列腺最丰富。作用同PSA。2020/3/2926烯醇化酶的一种同功酶，根据α，β，γ三个亚基的不同，可分为αα、ββ、γγ、αβ和αγ五种二聚体同功酶。γγ型同功酶属神经元和神经内分泌细胞特有，故命名为NES。NSE是一种酸性蛋白酶，参与糖酵解。肿癌组织糖酵解作用加强，细胞增殖周期加快，细胞内的NSE释放进入血液增多，导致此酶在血清内含量增高。参考值：血清NSE15μg/L（2）神经元特异性烯醇化酶neuronspecificenolase，NSE2020/3/2927神经母细胞瘤鉴别诊断，监测小细胞肺癌放疗、化疗的疗效。小细胞肺癌NES升高NSE水平异常增高，而Wilms瘤则升高不明显，因此可用于诊断和鉴别诊断。嗜铬细胞瘤，胰岛细胞瘤，甲状腺髓样癌，黑色素瘤，视网膜母细胞瘤【注意事项】NSE也存在于正常红细胞中，标本溶血会影响测定结果，因此采血时要特别注意避免溶血。神经内分泌细胞肿瘤2020/3/2928原发性肝癌AFU活性明显升高（与AFP无关）慢性肝炎、肝硬化患者中部分病例AFU升高，随病情好转AFU下降，动态监测有助于与肝癌的鉴别。妊娠期增高。其他恶性肿瘤如肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌等也可有部分病例升高。AFU一种溶酶体酸性水解酶，以往用于遗传性AFU缺乏引起的岩藻糖贮积病的诊断。1984首先发现原发性肝癌患者血清中AFU活性升高。参考值：血清420μmol/L（3）α-L-岩藻糖2020/3/29293、糖链抗原类TM2020/3/2930（1）糖链抗原15-3(CA15-3)非恶性肿瘤疾病其他恶性肿瘤乳腺癌乳腺癌的早期P≈30%，转移性乳腺癌阳性率可达80%；肺癌，结肠癌，胰腺癌，卵巢癌，子宫颈癌，原发性肝癌等，也有不同程度的阳性率；肝脏，胃肠道，肺，乳腺，卵巢等非恶性肿瘤疾病，P≤10%。CA15-3：一种乳腺癌相关抗原，糖蛋白，MW400kD，可用双抗体夹心ELISA法来识别。与CA15-3同类的多态性上皮粘蛋白抗原还有MCA，CA27-29，CA549等。参考值：血清CA15-328kU/L2020/3/2931妊娠早期非恶性肿瘤其他恶性肿瘤如乳腺癌40%，胰腺癌50%，胃癌47%，肺癌41.4%，结肠直肠癌34.2%，其他妇科肿瘤43%。如子宫内膜异位症，盆腔炎，卵巢囊肿，胰腺炎，肝炎，肝硬化等疾病也有不同程度升高。CA125有升高阳性率约为61.4%。手术和化疗有效者CA125水平很快下降，若有复发，CA125升高可先于临床症状出现之前。卵巢癌（2）糖链抗原125(CA125)CA125：重要的卵巢癌相关抗原，一种大分子多聚糖蛋白。参考值：血清CA12535kU/L2020/3/2932（3）糖链抗原19-9(CA19-9)炎症胃癌结肠癌胰腺癌胆囊癌，胆管壶腹癌水平明显升高，阳性率约为74.9%，尤其是胰腺癌晚期病人，可达40万kU/L，是重要的辅助诊断指标；胃癌，阳性率约为50%，结肠癌，阳性率约为60%；急性胰腺炎，胆囊炎，胆汁淤积性胆管炎，肝硬化，肝炎等疾病，也升高。CA19-9是一种与胰腺癌，胆囊癌，结肠癌和胃癌相关的肿瘤标志物，又称胃肠癌相关抗原。参考值：血清CA19937kU/L2020/3/29334.激素类肿瘤标志物2020/3/2934hCG升高绒毛膜细胞癌、葡萄胎、精原细胞睾丸癌等。乳腺癌、胃肠道癌、肺癌等。（1）人绒毛膜促性腺激素(hCG)卵巢囊肿、子宫内膜异位症、肝硬化等。胎盘滋养层细胞分泌的一种糖蛋白类激素，是监测早孕的重要指标。恶性肿瘤也可产生hCG。参考值上限为:5IU/L滋养层生殖细胞肿瘤其他肿瘤良性疾病2020/3/2935（2）降钙素calcitonin,CTCT是由甲状腺滤泡旁细胞即C细胞分泌的多肽激素，主要生理作用是降低血钙。参考值＜100ng/L【注意】由于降钙素在血液中的ｔ1/2约为10min，样本收集后应及时处理，冷冻保存。CT2020/3/29365.蛋白质类肿瘤标志物2020/3/2937一种低分子蛋白，除成熟红细胞和胎盘滋养层细胞以外均表达。易于由肾小球滤过，但几乎全部由近曲小管重吸收，因此正常人血和尿中β2M含量很低。参考值：血清2.4mg/L；尿320μg/L⑴β2-微球蛋白(β2M)【注意事项】为避免β2M分解，应加适当的NaOH缓冲液调PH至7.0左右，然后置4℃保存，2天内测定。恶性肿瘤:如慢淋等01免疫性疾病:SLE、HIV等02肾移植排斥反应03肾脏疾病:急慢性肾盂肾炎,肾小管药物性损害042020/3/2938铁蛋白是判断体内是否缺铁的敏感指标。Fer升高还与肿瘤有关，癌细胞具有较强合成铁蛋白的能力，因此也是一种肿瘤标志物。血清参考值：男性15～200μg/L女性12～150μg/L⑵铁蛋白（ferritin,Fer)①各种恶性肿瘤和白血病可见血清铁蛋白升高。②