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美金刚的作用机制和临床研究山东大学第二医院毕建忠2阿尔茨海默病的谷氨酸学说及美金刚的作用机制美金刚的神经保护作用美金刚的临床研究3阿尔茨海默病的谷氨酸学说及美金刚的作用机制4记忆的形成需要海马环路的激活5长时程增强强刺激谷氨酸能突触激活NMDA受体突触的可塑性,LTP学习和记忆长时程增强(LTP)代表记忆形成时的突触变化6谷氨酸脑中含量最多的兴奋性神经递质(70%神经元表达谷氨酸受体)所有细胞都含有谷氨酸谷氨酸参与脑的智能活动如记忆和认知过度激活引起神经毒性HOOCCOOHNH2由谷氨酸激活的NMDA受体是诱导LTP的关键7NMDA受体AMPA受体Ca2+NMDA受体激活调节信号传导水平信号传导信号调节8NMDA受体的作用NMDA受体活化是形成LTP所需要的Danyszetal2000Mg2+GlutamateCalciumAMPA受体突触前神经元突触后神经元NMDA受体Na+[Ca2+]9NMDA受体AMPA受体谷氨酸镁+-+Na-+Ca2+Ca2+Ca2+水平Ca2+通过NMDA受体内流需要谷氨酸的结合和神经元的去极化10正常谷氨酸能神经传导–I静息状态下的神经元1.在静息状态下，突触后神经元是处于极化状态的，Mg2+离子则阻断NMDA受体的阳离子通道2.突触后神经元的细胞内Ca2+离子水平是低的3.突触后神经元未接收到信号，所以背景噪音是低的Mg2+谷氨酸钙离子氨基己酸NMDA受体Mg2+阻断离子通道突触间隙突触前神经元突触后神经元背景噪音低噪音11突触活化1.从突触前神经元释放的谷氨酸导致突触内的一过性浓度升高2.由于非NMDA谷氨酸受体的活化，突触后细胞膜变为去极化状态3.去极化使Mg2+离子以电压敏感性作用的形式离开NMDA受体4.Ca2+流入突触后神经元细胞内5.细胞内信号转导瀑布被启动正常谷氨酸能神经传导–II142523Mg2+谷氨酸钙离子氨基己酸噪音信号mM[谷氨酸][Ca2+]在存在背景噪音的情况下检测到信号；足够的信燥比诱导LTP形成12阿尔茨海默病的谷氨酸学说谷氨酸系统尤其是NMDA受体的过度激活兴奋毒性神经元死亡突触可塑性受损引起认知功能下降在阿尔茨海默病中，谷氨酸能突触的活性可能升高了13谷氨酸在AD兴奋毒性中的作用Mülleretal1995谷氨酸摄取减少谷氨酸释放增加膜电位降低丧失Ca2+稳态能量不足Ca2+作为第二信使Ca2+作为一种细胞死亡的调节剂谷氨酸作为一种生理功能调节剂谷氨酸作为一种兴奋毒素谷氨酸–由神经递质变为神经毒素14AD的谷氨酸能传导–I持续的病态活化1.静息状态下突触间隙的谷氨酸水平升高2.突触后细胞膜部分去极化3.一些Mg2+离子离开NMDA受体通道4.Ca2+离子流入突触后神经元5.不适当的信号转导瀑布产生“背景噪音”132425Mg2+谷氨酸钙离子氨基己酸[Ca2+]µM[谷氨酸]部分去极化导致背景噪音升高噪音15AD的谷氨酸能传导–II不能检测到突触信号1.由突触前神经元释放的谷氨酸可导致突触内的谷氨酸浓度一过性升高。2.已经部分去极化的突触后细胞膜进一步去极化。3.Ca2+离子经离子通道的内流增加。4.突触后的Ca2+离子浓度进一步升高，但是却不能在已经升高的背景水平下检测到信号，由此影响到LTP的形成。12243Mg2+谷氨酸钙离子氨基己酸噪音信号[Ca2+]mM[谷氨酸]背景噪音增加使信号检测的功能出现异常(信噪比不足以突出信号)持续升高的Ca2+离子水平使神经元变性16用美金刚治疗AD的谷氨酸能传导–I美金刚对持续病态激活状态的保护1.美金刚与NMDA受体通道结合，并将其阻断2.病理状态下未受控制的突触前谷氨酸持续释放3.微摩浓度的谷氨酸导致突触后去极化受限4.这样的作用不足以让美金刚离开NMDA受体通道5.NMDA通道在静息状态下仍处于阻断状态332451Mg2+谷氨酸钙离子氨基己酸美金刚µM[谷氨酸]美金刚降低背景噪音噪音噪音17美金刚使突触信号检测恢复1.谷氨酸的释放导致突触内的谷氨酸水平一过性升高（微摩级）2.已经部分去极化的突触后细胞膜进一步去极化3.美金刚从离子通道上一过性脱离4.Ca2+离子流入突触后神经元内5.升高的Ca2+离子水平启动信号转导瀑布，促进LTP形成，缓解痴呆症状噪音噪音122345Mg2+谷氨酸钙离子氨基己酸美金刚信号信号[Ca2+]mM[谷氨酸]信号可被检测到，突触变形性恢复，学习和记忆形成。用美金刚治疗AD的谷氨酸能传导–II18阿尔茨海默病正常状态阿尔茨海默病+美金刚美金刚的抑制作用为电压依从性美金刚的非结合作用产生最佳抑制动力学美金刚减少NMDA受体信号传导的干扰，而非信号本身19美金刚的作用机制–总结美金刚是一种电压依赖性、中亲和度、非竞争性NMDA受体拮抗剂在阿尔茨海默病患者的大脑中，升高的谷氨酸水平有可能导致细胞膜的部分去极化，Ca2+通过NMDA受体内流增加，从而产生“背景噪音”,持续升高的钙离子水平还会导致神经变性在病理状态下，美金刚可以防止Ca2+离子经NMDA通道的内流，拮抗谷氨酸的兴奋性毒性。但是由于美金刚具有电压依赖性，在生理刺激下受体激活可不受其影响20美金刚的神经保护作用21-淀粉样蛋白炎症代谢性应激自由基Tau蛋白磷酸化…NMDA受体细胞死亡谷氨酸可能参与各种刺激总合所致的神经毒性细胞存活22Willardetal,(2000)Exp.BrainRes.134,58-65美金刚皮下注射20mg/kg/day-25-20-15-10-505*p0.002*ControlLPSLPS+memantine在脑慢性炎症模型中，美金刚保护胆碱能神经元23美金刚减少小胶质细胞的活化LPSLPS+memantineControlLPSLPS+memantine24在APP/PS1转基因小鼠，美金刚减少淀粉样蛋白沉积新目标识别试验APP/PS1tg斑块染色APP/PS1tg+memantineWisniewskietal.ICAD200625NGFAb胆碱能缺乏tau蛋白磷酸化2月4月6月8月学习缺损(目标识别试验)出生AD11小鼠出现进行性神经变性的表现，类似阿尔茨海默病260100200300400WTAD11AD11+memantinetau蛋白磷酸化**WTAD11AD11+memantine(AT8Ser202/205)美金刚减轻AD11小鼠tau蛋白磷酸化27用美金刚治疗1年后，病人脑脊液中磷酸化tau蛋白减少11AD门诊患者(MMSE4-23)Aβ42和总tau蛋白(t-tau)无改变磷酸化tau蛋白减少(p-tau181)Gunnarsonetal2006ICADLinePlot(EBIXA-11pat32v*14c)p-taubaselinep-tauoneyearp-tau6080100120140160180200220240260280300磷酸化tau蛋白显著减少，从124(104-150)ng/L降至104(90-131)ng/L(p=0.018)28对NMDA诱导产生损伤后的胆碱能神经元有保护作用对慢性神经炎症对胆碱能神经元的效应有保护作用，并抑制小胶质细胞的活化减少A在APP/PS转基因动物的沉积减少AD样模型tau蛋白的磷酸化美金刚的神经保护作用29美金刚的临床研究30阿尔茨海默病的病程演进正常MCI轻度中度重度NINCDS/ADRDADSM-IV痴呆CDR=0=0.5=1=2=3MCI–轻度认知功能障碍CDR–临床痴呆评分31AD症状进展051015202530123456789MMSEYearsBADL=基本日常生活能力.ModifiedfromFeldmanetal.ClinicalDiagnosisandManagementofAlzheimer’sDisease.1sted.1998.健忘短期记忆丧失反复提问爱好、兴趣丧失应用工具能力受损命名不能认知缺陷进行性发展失语执行功能障碍基本日常生活能力受损护理改变激惹睡眠改变完全依赖：穿衣、进食、洗澡MCI轻度AD中度AD重度AD轻度主观症状客观记忆丧失功能正常32在AD病程中日常生活能力(ADL)丧失Galaskoetal,19972520151050MMSEscore功能进行性丧失最佳（独立）行为丧失25%75%赴约打电话获得食物/零食独自旅行使用家居用品发现个人物品选择衣服穿衣打扮维持爱好处理垃圾清理桌子行走进食日常生活能力(ADLs)331.美金刚治疗中重度AD的随机双盲安慰剂平行对照研究MRZ-9605(USA)ReisbergB,DoodyR,StofflerA,etal.NEnglJMed.2003;348(14):1333-41.2.美金刚治疗中重度AD的开放性扩展期研究MRZ-9605(USA)Reisbergetal2002;H.LundbeckA/S,Dataonfile3.美金刚对稳定剂量多奈哌齐治疗的AD患者疗效研究MEM-MD-02(USA)TariotPN,FarlowMR,GrossbergGT,etal.JAMA.2004;291(3):317-24.1.美金刚治疗中重度AD的随机双盲安慰剂平行对照研究研究MRZ-9605(USA)35研究设计目的：美金刚在中到重度AD患者中的疗效和长期耐受性设计：28周的多中心(美国32中心)、固定剂量、随机双盲、安慰剂对照平行研究Reisbergetal,NewEnglandJournalofMedicine2003AD患者n=252完成研究n=84(67%)退出研究n=42(33%)安慰剂组n=126美金刚组20mg/dn=126完成研究n=97(77%)退出研究n=29(23%)28周28周37疗效指标总体状况终点(CIBIC-plus)功能状况终点(ADCS-ADLsevinventory)认知功能评估(SIB)行为评估(NPI)MMSE,GDS,FAST痴呆资源利用(RUD)Reisbergetal,NewEnglandJournalofMedicine200338临床疗效-总体状况变化CIBIC-plus平均分,OC分析安慰剂美金刚20mg/d*p=0.033.63.84.04.24.44.64.85.00481216202428周CIBIC-plus总体状况评分改善加重*n=126n=126n=107n=105n=97n=84Reisbergetal,NewEnglandJournalofMedicine2003病人的总体状况在服用美金刚后衰退明显减缓39临床疗效-日常功能ADCS-ADLsev评分变化-7-6-5-4-3-2-1010481216202428周ADCS-ADLsev分数差异改善加重*n=126n=119n=107n=117n=97n=84n=126n=106ADCS-ADLsev的评分变化,OC分析安慰剂美金刚20mg/d*p=0.003Reisbergetal,NewEnglandJournalofMedicine2003患者日常功能的衰退也得到了缓解40临床疗效-日常功能ADCS-ADLsev单项分析Doodyetal2004ADCS-ADLI各单项评分变化***Memantine20mg/dayPlacebo*p0.05;p0.10ImprovementWorsening-0.70-0.60-0.50-0.40-0.30-0.20-0.100.000.100.20ADCS-ADLsev单项评分变化ITT,OC41临床疗效-认知功能SIB的评分变化Reisbergetal2003;H.LundbeckA/S,Dataonfile安慰剂美金刚(20mg/d)*p=0.002**p=0.0003-12-10-8-6-4-20240481216202428周SIB评分变化改善加重*n=126n=119n=107n=117n=96n=83n=126n=106**SIB的评分变化，OC分析美金刚明