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广东医学院药理学副教授陈方外科革兰氏阳性致病球菌的耐药现状及合理用药一、细菌耐药的趋势可以说，人类的发展史，就是一部与有害细菌的斗争史，而现在随着人类使用抗生素的泛滥，细菌的抗药性也越来越强，甚至有专家预言，在不久的将来，人类可能真的要无药可用了。英国《每日电讯》就报道称，一批有世界影响力的科学家预测，2010年，人类所研制的所有抗生素都将无法对付“超级耐药细菌”。美科学家预言五年后超级耐药细菌横行天下！据美国一位已经致力于抗生素和”超级耐药细菌”研究事业近40年的老专家波斯特教授透露．现在最令人担忧的是一种所谓”超级耐药细菌”——MRSA。根据英国科学家做出的调查显示，英国每年死于MRSA感染的病人至少有1000人。波斯特教授说：“如果我们现在不重视这一问题的话。相信在2010年，人类就可能遭遇灾难性的悲剧。我们面临着严峻的挑战!”人类发现抗生素——化疗制剂微生物改变生物合成功能，加强防御能力细菌、真菌、病毒等微生物对抗生素等化疗药物产生耐药性的主要原因耐药致病菌出现多重耐药菌事实上．由于抗生素药物滥用的结果．连最新开发的一种对付MRSA的抗生素－利奈唑胺（1inezo1id）在美国上市仅一年多，就己经发现有数株抗药性细菌了。因此，人类要想遏制细菌耐药情况的进一步恶化，唯有全社会来重视合理使用抗菌药物！虽然目前的情况很严峻，但是我们仍要坚信胜利是属于人类的．只要我们努力地去研究．相信人类会战胜超级耐药细菌!具有重要临床意义的Ｇ＋球菌多重耐药球菌甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）甲氧西林耐药表皮葡萄球菌（MRSE）甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）万古霉素耐药肠球菌（VRE）二、Ｇ＋球菌感染的耐药现状排序菌种分离株数百分比（%）1大肠埃希菌572314.22绿脓假单胞菌414910.33肺炎克雷伯菌33028.24金黄色葡萄球菌32998.25表皮葡萄球菌23495.86凝固酶阴性葡萄球菌19274.87鲍曼不动杆菌16974.28粪肠球菌15793.99阴沟肠杆菌13893.410嗜麦芽窄食单胞菌7591.92002年国家细菌耐药性监测网临床主要分离菌种构成比1、G+致病球菌临床分离率逐年攀升;中国细菌耐药监测连续3届的报道,对所监测的４０余种药物的耐药率:葡萄球菌属增长了10％～20％，肠球菌属增长10％～30％。中国细菌耐药监测自１９９８年启动，至今已持续了３届。北京大学第一医院临床药理研究所的李耘、李家泰、王进等研究人员６年来从京津沪等地１８家大医院共收集到革兰阳性菌２５０６株，分离的革兰阳性菌株在总分离菌中所占比例呈上升趋势：各占年度收集菌总数分别为２８．８％、３３．５％和３８．２％。２、在医院获得性感染和社区获得性感染中耐药状况严重;(中国细菌耐药监测所的报道:13家医院2000年7月1日－2001年6月30日年度内,238株金葡菌，MRSA占37.4%:获得性感染（HAI）者为89.2%;社区获得性感染（CAI）者为30.2%;分离的表皮葡萄球菌（SE）中，MRSE占33.8%.----（引自李家泰，中华医学杂志2003.3（5））G+球菌对10种常见抗菌药物的耐药率（%）菌种SMZ氨苄青霉素环丙沙星头孢唑啉头孢噻肟金葡菌13.695.577.286.486.4CNS66.398.885.086.386.3菌种庆大霉素泰能苯唑青霉素万古霉素利福平金葡菌77.286.481.89.195.0CNS81.391.393.83.025.0外科病原菌的分布状况及抗菌药物耐药性探析————屈玲等(延安大学附属医院)。延安大学学报，2006，4（4）：60～61肠球菌对抗菌药物的耐药率（株，%）抗生素肠球菌R%抗生素肠球菌R%厄他培南100头孢曲松75.0氨苄西林25.0庆大霉素66.7环丙沙星50.0替考拉宁0红霉素91.7万古霉素0呋喃妥因25.0外科急腹症腹腔感染的细菌学研究————周竹超等(复旦大学附属华山医院)。中国临床医学，2006，13（4）：608～611３、MRSA分离率在经济发达地区的大型医院中最为严重，在经济落后地区MRSA的分离率相对较低。据国家细菌耐药性监测中心报道：1999~2000年北京和河北地区临床分离金葡菌中MRSA分别为：北京地区59.2%（161/272），河北地区39.9%（105/263）。----（引自：马越，中国临床药理学杂志2002，18（3）185-187）４、出现了死亡率较高的万古霉素耐药肠球菌（VRE）感染;上海中山医院对临床分离的769株肠球菌进行了耐药性分析，显示肠球菌对下列抗菌药物的耐药率分别为：庆大霉素95.8%、林可霉素94.4%、复方新诺明92.2%、苯唑西林85.2%、环丙沙星52.7%、利福平61.4%、头孢曲松68.0%、红霉素68.8%、青霉素23.2%、氨苄西林17.6%、万古霉素3.0%！——中华医院感染学杂志，2000，10（5）；327-329）耐药机理复杂：细菌的泵出系统-内酰胺酶的产生细菌生物膜的形成靶位蛋白的改变（MRSA)（研究较多的是靶位蛋白的改变）三、多重耐药菌株的耐药特点㈠MRSA的耐药特点已经证实MRSA对β-内酰胺类抗生素产生耐药的主要机制是由于金黄色葡萄球菌内膜上诱导产生了一种特殊的青霉素结合蛋白PBP-2a。MRSA对β-内酰胺类抗生素的高度耐药性有同质性或异质性耐药的区别。同质性耐药（homogeneously）的菌株表现为所有细胞均高度耐药，呈单一群体。异质性耐药（heterogeneously）则这种耐药菌株的同一群体中包括两个或两个以上耐药程度不同的亚群，仅有极少数细胞（10-4-10-7）对抗生素高度耐药，大部分细胞则表现为低度耐药！据报道，绝大部分MRSA菌株是异质性耐药表达的菌株!糖肽类抗生素对几乎所有的革兰氏阳性菌具有活性,在临床上用于严重的革兰氏阳性菌感染的治疗,代表着对付这类难治性疾病的最后防线!㈡VRE的耐药特点从已有的研究发现,肠球菌的糖肽耐药(VRE)表现型有5种,即VanA、VanB、VanC、VanD和VanE型,前2种较多见,为诱导性耐药表型:VanA型菌株对万古霉素和替考拉宁都具有高水平耐药性;VanB型菌株对万古霉素具有水平各异的耐药性且保持对替考拉宁的敏感性。2002年美国CDC发现VRSA可能是耐万古霉素肠球菌携带的基因VanA传播至MRSA造成的。(MRSA与VRE关系密切!)金葡菌、肠球菌的耐药非常复杂，两者的关系目前最引人注目的是耐万古霉素,向全世界敲起了警钟，意味着治疗的困难。呼吁全体医生万古霉素的合理应用非常重要!四、抗菌药物治疗革兰氏阳性球菌感染的合理使用应用抗菌药物防治外科感染的指导意见(草案)ⅩⅩⅢ——心胸大血管外科感染的防治《应用抗菌药物防治外科感染的指导意见》撰写协作组1、Ｇ＋球菌多重耐药球菌治疗困难!感染类型相关细菌（前2位易感细菌）经验性治疗（疑Ｇ＋菌感染）纵隔感染、呼吸机肺炎不动杆菌属、MRSA万古霉素/+氨基糖苷类深静脉导管和起搏导线金葡菌、肠杆菌属万古霉素/+氨基糖苷类自体瓣膜急性心内膜炎金葡菌、溶链菌万古霉素/+氨基糖苷类正常心脏瓣膜感染性心脏病金葡菌、肠球菌万古霉素/+氨基糖苷类术后（1年内）人造瓣膜心内膜炎金葡菌、肠杆菌属万古霉素/+氨基糖苷类术后（1年后）人造瓣膜心内膜炎链球菌、葡萄球菌属万古霉素/+氨基糖苷类心脏大血管手术后感染及经验性治疗应用抗菌药物防治外科感染的指导意见(草案)ⅩⅩⅢ——心胸大血管外科感染的防治《应用抗菌药物防治外科感染的指导意见》撰写协作组。中国实用外科杂志.2006,26(6):473～475致病菌目标性治疗MSSA①苯唑西林、氯唑西林②头孢唑林、头孢呋辛MRSA①万古霉素②米诺环素、多西环素、夫西地酸（不单用）表皮葡萄球菌万古霉素+利福平心内膜炎应用抗生素的目标性治疗如:败血症、感染性心内膜炎的病原治疗甲氧西林耐药的肠球菌感染：宜选：青霉素或氨苄西林＋庆大霉素等氨基糖苷类可选：万古霉素或去甲万古霉素（联合用药）万古霉素或去甲万古霉素＋庆大霉素等氨基糖苷类—摘自《抗菌药物临床应用指导原则》第41～43页2、治疗MRSA感染的新型抗菌药不能仿制!*链阳性菌素类：喹宁始霉素（Quinupristin/Dalfopritin）—法国朗纳-普兰公司，1999年英国上市。*恶唑烷酮类：利奈唑烷（Linezolid）—法玛西亚公司，2000年美国上市。万古霉素临床使用压力过大！以上流行病学资料提示，MRSA和VRE已经成为当今最重要的医院内感染病原菌，VRE和MRSA引起的感染已是临床上十分严重的问题。VRE引起的全身感染（包括败血症、心内膜炎）在治疗上非常困难，病死率非常高。随着万古霉素等糖肽类抗生素临床应用的不断扩大，VRE必定会不断增多。专家呼吁：必须严格控制糖肽类抗生素的使用，以延缓万古霉素耐药性的产生。急需：用于治疗耐药球菌感染，安全有效的一线药物！开发全新化学药物远水难解近渴！治疗成本太高！改变思路根据细菌等致病微生物获得性耐药的基本原因，改变研发思路，从现有的化学药中寻找安全有效而少用的抗菌药！头孢硫脒的研发史上海医工院与上医大华山医院共同合作获1980年国家卫生部科技成果甲等奖!王文梅、戴自英教授成果！1995年广州白云山制药总厂与上海医工院共同合作使之产业化获2003年广州市科技成果一等奖!五年攻关！成功产业化!销售全面展开!获2005年上海市科技成果一等奖!头孢硫脒—中国目前唯一拥有自主知识产权的抗生素结晶头孢硫脒及其制备方法和用途2005年荣获国家知识产权局授予发明专利权治疗革兰氏阳性球菌感染安全有效的首选药物！®头孢硫脒的特点项目头孢硫脒(新型头孢菌素)的特点抗菌谱1、对G+球菌(包括耐药菌株)和部分G-杆菌抗菌活性高,与第二代头孢类似!2、对肠球菌感染有特效的头孢菌素!3、联合其它抗生素的协同作用百分率高!(60～90%)临床疗效1、治疗呼吸道感染疗效优于头孢唑林、头孢拉啶、头孢呋辛和克林霉素,稍弱于去甲万古霉素(亦见于小儿软组织感染)!2、治疗烧伤感染疗效优于第2代的头孢呋辛!3、治疗外科感染和新生儿脐炎败血症疗效与第3代头孢噻肟、头孢他啶相当!不良反应毒性小,不良反应发生率低,未见有肝肾毒性!用法可直接肌肉注射给药,局部刺激极弱!绝对生物利用度达90.3%稳定性在各种常用的输液中6～8小时稳定性高协同作用（FIC≤0.5）占60%~90%；相加作用（0.5FIC≤1）占10%~33.3%；无关作用（1FIC≤2）占0~13.3%；拮抗作用（FIC2）为0。抗菌作用:头孢硫脒与万古霉素、奈替米星、阿米卡星、环丙沙星、左氧沙星、加替沙星联合应用金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和粪肠球菌的实验观察结果（FIC指数分布）：——王睿等；头孢硫脒与6种抗菌药物对革兰氏阳性球菌的联合药敏研究，《中国抗生素杂志》2003，28（4）：227-230。（解放军总医院临床药理研究室)头孢硫脒与六种药物联合应用对金葡菌的协同作用构成比（%）839078908578020406080100万古霉素奈替米星阿米卡星环丙沙星左氧氟沙星加替沙星抗菌作用:临床疗效:头孢硫脒（仙力素）临床对照试验汪建新赵铁梅张健鹏等，解放军总医院（301医院）呼吸科治疗呼吸道感染的疗效分析37.510010010046.77510010010010080020406080100120肺炎急性支气管炎哮喘并感染化脓性扁桃体炎上呼吸道感染合计痊愈率(%)头孢唑啉仙力素头孢硫脒（仙力素）治疗下呼吸道金葡菌感染临床疗效观察（湖北省十堰市太和医院呼吸科）809083.393.310093.3050100150200痊愈率(%)总有效率(%)菌清率(%)(%)头孢硫脒去甲万古霉素临床疗效:临床疗效:头孢硫脒（仙力素）治疗烧伤感染多中心临床对照试验北京三0四医院郭振荣北京积水潭医院孙永华北京军区总医院朱敬民天津第四医院邓诗琳上海瑞金医院廖镇江上海长海医院夏照帆武汉第三医院