细菌耐药监测与抗菌药物的合理使用

细菌耐药监测与抗菌药物的合理使用李家泰北京大学临床药理研究所不合理使用抗菌药物的危害1细菌产生耐药性2菌群失调，导致二重感染3药不对症，感染加重恶化4引起药源性不良反应,轻者感到不适,不便,重者致残,死亡5浪费药物资源,增加医疗费用负担细菌为什么会对抗药药物产生耐药性细菌产生抗生物质人类提取这种抗生物质制成抗生素细菌被抗生素诱导产生灭火酶或改变代谢途径以求生存人类开发新抗生素细菌不断受到选择压力抗生素与细菌不断在新基础上相互作用细菌自我保护自然界抗生现象抗生素治疗细菌感染发挥抗菌作用细菌对所接触抗生素产生耐药性细菌不断发生基因突变发展耐药性细菌发展为高耐药菌与多重耐药菌全球关注的高耐药多重耐药菌多重耐药结核分枝杆菌MDR-TB甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌MRSA万古霉素耐药金黄色葡萄球菌VRSA万古霉素耐药肠球菌VRE（VREF）（万古霉素耐药屎肠球菌）青霉素耐药肺炎链球菌PRSP三代头孢菌素耐药的肠杆菌科阴性杆菌细菌耐药机制1细菌产生灭活酶灭活抗生素2细菌降低外膜通透性阻止或减少抗生素进入菌体3细菌增强主动外排系统把进入菌体的抗生素泵出菌体外4细菌改变靶位蛋白，如产生亲和力极低的青霉素结合蛋白（PBP-2a）不与抗生素结合图1细菌4种耐药机制示意图抗菌药物合理使用的策略（一）抗菌药物合理使用的管理策略（二）抗菌药物合理使用的技术策略抗菌药物合理使用的管理策略1抗菌药物应明确规定为处方药物2加强细菌耐药性监测研究3加强各级医院临床微生物检验实验室的建设4加强医师定期的知识更新再教育5加强对公众正确对待感染性疾病的宣传教育6加强对药品市场营销的管理为什么抗菌药物应规定为处方药~~~病人不应自行购买，自行服用抗菌药~~~1细菌感染性疾病可由不同致病菌引起，应由医生仔细检查，做出诊断2抗菌药物有许多类别，品种繁多，应由医生根据临床经验和致病菌对抗菌药的敏感性和药物在人体内的临床药理特性，选择适当的药物治疗3感染性疾病在发病、发展过程中,感染深度,病情严重程度,机体功能状况，细菌耐药性都在不断改变，应在医生严密观察下，根据病人具体情况及时调整治疗方案,给予恰当的治疗。4抗菌药物可能引起药物不良反应或形成药源性疾病，应在医生观察下及时发现药物不良反应给予对症处理,若发生严重不良反应，及时进行有效的救治。5病人自行购买、服用抗菌药物，可因药不对症，或诱导细菌产生耐药性，使感染加重恶化；长期或经常服用广谱抗菌药物可引起菌群失调，发生二重感染，增加治疗难度；也可能因自行服药发生危及生命的不良反应，甚至因不及抢救而死亡。抗菌药物合理使用的技术策略1根据细菌耐药监测结果，决定抗菌药物使用策略2根据抗菌药物PK-PD相关性,制定抗生素使用策略（1）浓度依赖性抗菌药物的PK/PD指证（2）时间依赖性抗菌药物的PK/PD指证3根据感染严重程度分级制定抗生素使用策略4根据耐药现状制定抗菌药物换药策略5抗菌药物的联合用药策略1根据细菌耐药监测结果决定抗菌药物使用策略各国细菌耐药监测结果有的细菌对某类药物的耐药率很大差别•如：喹诺酮类对大肠杆菌耐药率，我国高达50%以上，明显高于欧、美各国。~~~~~~泌尿系感染用药策略~~~~~~•如:我国监测结果肺炎链球菌对青霉素的耐药率（R%）低于某些欧美国家和亚洲某些地区，我国PRSP低于5%，PISP约为10%-20%~~~~~~肺类链球菌感染用药策~~~~~~2根据PK-PD相关性制定抗生素使用策略（1）浓度依赖性抗菌药物：包括喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑。判定本类药物能否达到满意疗效的指证为：PK/PD：AUC/MIC(AUIC)或Peak/MICAUIC≥12.5Peak/MIC≥10-12.5~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~PK=Pharmacokinetics,药代动力学PD=Pharmacodynamics,药效动力学AUC:曲线下面积(PK参数)Peak:血峯浓度(PK参数)MIC:最低抑菌浓度(PD参数)（2）时间依赖性抗菌药物：包括β-内酰胺类，林可霉素类，红霉素及糖肽类抗生素等评价时间依赖性抗菌药物治疗方案是否能达到杀菌目的的指标为：TimeMIC（TMIC）TimeMIC≥40%—50%（一般可达到满意杀菌效果）TMIC≥60%—70%（能达到很满意杀菌效果）~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~TMIC是指在治疗药物的药时曲线上，用该药对主要致病菌的MIC90值做标线，求出超过MIC90的血药浓度维持时间占给药间隔时间的百分率.TimeMIC计算举例：5抗菌药物的联合用药策略抗菌药物联合用药合理联合不合理联合·提高抗感染疗效·菌群失调，二重感染·减少细菌产生耐药性·导致细菌发展多重耐药·减少不良反应发生率·增加不良反应发生率或或减轻不良反应加重不良反应程度抗菌药物联合用药的模式1酶抑制剂与抗菌药物联合制剂：·β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂·磺胺药/四氢叶酸还原酶抑制剂（TMP）2有协同作用的二药联合：·如青霉素类或头孢菌素类某个品种/氨基糖苷类某个品种3有相同抗菌作用的药物2-4种药物联合以加强菌作用，减少耐药性·抗结核四联化疗，三联或二联化疗·二种抗铜绿假单孢菌抗生素联用治疗铜绿假单胞菌感染4不同抗菌作用药物联合，分别针对混合感染中某种致病菌，如以下混合感染·革兰阳性菌与革兰阴性菌混合感染·需氧菌与厌氧菌混合感染·细菌与真菌混合感染5细菌培养虽阳性，但单药治疗效果不明显，可能作用强度不够或有混合感染应改为联合用药6病原菌不明的危重感染，应联合用药经验治疗，并应根据病情考虑选药覆盖阳性球菌，阴性杆菌，真菌和/或厌氧菌常见致病菌感染的抗菌药物选择和经验治疗1分析可能的致病菌及其对各类抗菌药敏感度和临床治疗经验选择抗菌药（举例见附表1）2根据感染发展规律及其严重程度选择抗菌药物细菌性局部感染菌血症脓毒病感染中毒休克3分析感染与基础病的关系选择抗菌药物(sepsis)各种致病菌抗菌药物选择举例——————————————————————————————————感染致病菌抗菌药物选择可供更换的抗菌药—————————————————————————————————革兰阳性球菌金黄色葡萄球菌耐酶青霉素：一代头孢菌素，红霉素（MSSA）苯唑西林新大环内酯类，林可霉素邻氯西林类，氨基糖苷类，碳青霉氟氯西林烯类（重症）金黄色葡萄球菌糖肽类抗生素：新糖肽类抗生素或新抗阳性（MRSA）万古霉素球菌抗菌药物联合以下一去甲万古霉素种抗菌药：利福平,呋西地酸替考拉宁莫西沙星，加替沙星肺炎链球菌（PSSP）青霉素，氨苄西林一代头孢菌素，红霉素新大环内酯类，新喹诺酮类肺炎链球菌（PISP）青霉素，氨苄西林新氟喹诺酮类，重症者用头孢阿莫西林/克拉维酸噻肟或头孢曲松头孢呋辛注射剂肺炎链球菌（PRSP）头孢噻肟头孢呋辛,阿莫西林/克拉维酸头孢曲松头孢妥仑匹酯,头孢噻肟或头孢曲松,新氟喹诺酮类万古霉素，去甲万古霉素，替考拉宁各种致病菌抗菌药物选择举例2——————————————————————————————————感染致病菌抗菌药物选择可供更换的抗菌药—————————————————————————————————革兰阴性球菌脑膜炎奈瑟球菌青霉素或氨苄西林头孢噻肟，头孢曲松联合氯霉素淋病奈瑟球菌头孢曲松口服三代头孢（头孢泊肟酯头孢妥仑匹酯),大观霉素新氟喹诺酮类—————————————————————————————————革兰阴性杆菌（肠杆菌科）大肠埃希菌一代，二代头孢菌素一代，二代头孢菌素（全身感染）三代头孢菌素（头孢他啶）替卡西林/克拉维酸四代头孢菌素（头孢吡肟）哌拉西林/他佐巴坦头孢哌酮/舒巴坦氨基糖苷类碳青霉素类（重症）肠杆菌（阴沟肠四代头孢菌素头孢吡肟美洛培南,亚胺培南/西司杆菌,产气肠杆菌）危重者碳青霉烯类他丁氨基糖苷类,氟喹诺酮类附表1各类致病菌抗菌药物选择举例（续）——————————————————————————————————————感染致病菌抗菌药物选择可供更换的抗菌药物——————————————————————————————————————革兰阴性非发酵杆菌铜绿假单胞菌（1）头孢他啶单独或（1）环丙沙星，阿洛西林，美洛联合环丙沙星或西林或哌拉西林联合氨基联合氨基糖苷类糖苷类（2）碳青霉烯类（2）替卡西林/克拉维酸（3）哌拉西林/他佐巴坦（3）氨曲南/环丙沙星或氨基糖苷类（4）头孢哌酮/舒巴坦（5）头孢吡肟（四代）——————————————————————————————————————非典型致病菌肺炎支原体新大环内酯类（阿奇霉素新氟喹诺酮类（左氧沙星，莫西肺炎衣原体克拉霉素）沙星，加替沙星，克那沙星）新大环内酯类（罗红霉素）多西环素军团菌红霉素单独或与利副平阿奇霉素，克拉霉素，多西环素联合或与新喹诺酮联合复方磺胺甲噁唑——————————————————————————————————————螺旋菌科幽门螺杆菌克拉霉素四环素，多西环素，新大环内酯类新喹诺酮类附表1各类致病菌抗菌药物选择举例（续2）—————————————————————————————————感染致病菌抗菌药物选择可供更换的抗菌药物————————————————————————————————革兰阳性杆菌（需氧）炭疽杆菌青霉素，氨苄西林新氟喹诺酮类（左氧沙星，环丙沙星，氧氟沙星莫西沙星，加替沙星）革兰阳性杆菌（厌氧）艰难梭状芽孢杆菌甲硝唑，万古霉素替硝唑，去甲万古霉素头霉素类（头孢西丁，头孢替坦）——————————————————————————————————结核分枝杆菌四联化疗：抗结核基本药：异烟肼/利副平/乙胺异烟肼，利副平，链霉素丁酮/吡嗪酰胺对氨基水杨酸,乙胺丁醇二联化疗：吡嗪酰胺，利福喷汀异烟肼/利副平丙硫异烟肼三联化疗：二联化疗为基础可联合吡嗪异烟肼/利副平/吡嗪酰胺或另一个以上基本药可酰胺组成三联化疗合理的预防应用抗生素抗生素预防应用存在的问题1伤风感冒一发烧就用抗菌药物预防细菌继发感染2慢性感染患者在二次急性加重间歇期服用抗生素预防复发3外科非污染手术常规在术前术后预防应用抗生素4围术期预防应用抗生素不恰当地延长预防用药时间5围术期预防应用抗生素不恰当地选用超广谱抗生素6对门诊就诊病人不问是否为细菌感染，一律处方中给予抗菌药物7家庭自备抗菌药，老人小儿略有不适即服用抗菌药物预防应用抗生素应注意的原则1伤风感冒若无继发细菌感染指征，不应预防使用抗生素2除病人存在高危因素且继发感染对病人有严重影响甚至危及生命，一般慢性感染病人不采取预防应用抗生素的措施3原则上广谱强效抗生素及刚上市不久的新品种不应作预防应用4非污染的一般性非高危手术原则上不需预防应用抗生素5需实施围术期预防应用抗生素的外科，妇科手术应遵照围术期预防使用抗生素的方法进行,不应随意增加给药次数与天数6选作预防应用的抗生素应符合有效安全的原则，一般只用一种药物，不采用2种或2种以上抗菌药作联合预防应用7不应依赖抗生素预防应用而忽略手术本身与术前术后的无菌操作及环境、手术器械与用品的严格消毒措施抗生素预防用药实例内科系统1有风湿热病史或患有风湿性心脏病小儿和青少年为防止反复发作β–溶血链球菌咽炎引起风湿热复发和风湿性心脏病加重预防用药：苄星青霉素120万单位（万U），肌内注射每月1次,持续到成年甚至更长2糖尿病患者或心脏瓣膜病患者（1）拔牙或扁桃体手术前，青霉素160万U—240万U，静脉滴注1次或氨苄西林2g静脉滴注1次，术后静脉滴注每日2-3次，给药1-2天（2）其他手术，术前头孢唑啉1g静滴1次，术后每日静滴2次，给药1-2天。或用头孢呋辛术前1.5g静滴1次，术后每日静脉2次，给药1-2天3流行性脑膜炎：流行季节，流行区，与流脑病人密切接触人群磺胺嘧啶1-2g/日,分二次口服（小儿0.25-0.5g/日，分2次口服）同服等量碳酸氢纳4其它细菌疫情应针对致病菌选用预防药物