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暴发性紫癜（PurpuraFulminans，PF）3/29/2020紫癜•定义：出现全身性的皮肤出血，表现为瘀点（点状出血），瘀斑（硬币大小），瘀血和渗血（大片状出血）。3/29/2020概述•PF是一种可致命的出血性急症，起病前常常有感染病史。该病起病急骤，主要为广泛血管内血栓形成,临床表现酷似弥漫性血管内凝血(DIC)。•该病是由Guelliot于1884年首次描述的。•本病是一种非血小板减少性紫癜，以突然发生的对称性大面积触痛性瘀斑为特征。病因未明，病情险恶，若不治疗，常易致死。又称为出血性紫癜(purpurahemorrhagica)，坏死性紫癜(purpuranecrotica)，坏疽性紫癜(purpuragangrenosa)。3/29/2020病因病因未明。最常发生于儿童感染的恢复期，如猩红热、链球菌性咽炎与扁桃体炎、脑膜炎球菌性脑膜球菌性脑膜炎、水痘、麻疹、传染性肝炎、亚急性细菌性心内膜炎、败血症、粟粒性结核与斑疹伤寒等。但是，也可没有前驱疾患，甚至可发生于成人。可发生于以下3种情况:急性感染引起的急性感染性暴发性紫癜,遗传性或获得性蛋白C缺陷或其他凝血障碍所致的凝血障碍性暴发性紫癜,以及原因不明的特发性暴发性紫癜。主要死亡原因为器官功能衰竭、DIC、肾出血。3/29/2020发病机制免疫复合物或病原体直接损伤内皮细胞，毛细血管通透性增加或毛细血管细菌性栓塞。3/29/2020相关研究•美国明尼苏达大学医学院微生物学教授Schlievert等出版的ClinInfectDis（2005-40-941）上报告了一种新出现的致死性疾病：葡萄球菌性暴发性紫癜。该病患者表现为在呼吸道感染康复过程中，突然发生病情恶化，病人多死于中毒性休克综合征。研究者称，在过去5年发现的12例该病病人中，仅2例生存。•3/29/2020相关研究•Schlievert等报告了5例与金黄色葡萄球菌菌株直接相关的暴发性紫癜，这些菌株产生大量超抗原：中毒性休克综合征毒素－1、葡萄球菌肠毒素。这5例病人是他们在2000－2004年期间在明尼苏达州明尼阿波利斯－圣保罗地区发现的，金黄色葡萄球菌感染是根据培养结果确定诊断的。3/29/2020相关研究•这5例病人（其中4例女性，1例男性）中3例病人的血培养标本可分离出金黄色葡萄球菌；另2例病人仅呼吸道标本可分离出金黄色葡萄球菌，表明暴发性紫癜和中毒性休克综合征是由肠毒素和（或）其他宿主因素引起的，而不是由败血症引起的。后2例病人中的1例还有坏死性肺炎，分离出的金黄色葡萄球菌菌株可生成SEC（葡萄球菌肠毒素）和PVL（杀白细胞素），并对甲氧西林耐药。在5例病人中，死亡3例，生存2例；1例生存病人用了活化蛋白C。在美国其他地区发现的另外7例病人全部死亡。Schlievert等推测，这些病人的暴发性紫癜和中毒性休克综合征与金黄色葡萄球菌使人体释放大量细胞因子有关。•3/29/2020相关研究•根据经验，Schlievert等提出了3项治疗建议：考虑到葡萄球菌性暴发性紫癜可能比脑膜炎球菌性或链球菌性暴发性紫癜更常见，对有症状病人不仅要用抗脑膜炎奈瑟球菌和链球菌的抗生素，还要抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗生素。在出现不可逆的组织损害前，病人应早期应用活化蛋白C，以减轻皮肤紫癜病变，抑制炎症级联反应。由于中毒性休克综合征是由超抗原介导的，因此可能适合静脉注射免疫球蛋白。•研究者认为，葡萄球菌暴发性紫癜可能是一种与超抗原生成有关的新出现的疾病，医师对此病应有所了解。3/29/2020流行病学•小儿为主，最常发生于儿童感染的恢复期，也可发生于成人。病理•表皮和部分真皮往往广泛坏死，大疱部位的表皮与真皮分离，坏死区附近真皮中血管栓塞，栓子由血小板、纤维蛋白等组成。血管内无炎症反应，真皮内有大量出血。3/29/2020临床表现小儿为主。在各种细菌、病毒感染后2～4周发生，发病迅速，病情险恶，多数致死。临床特征:1、突然迅速进展的对称性皮肤紫癜,累及全身皮肤,以下肢密集；2、皮疹可在几小时内由瘀点迅速增大融合为直径为数厘米的瘀斑,基底肿胀坚硬与周围组织分界清楚,颜色由鲜红渐变为暗紫色,坏死后成为黑色焦痂,浆液坏死区发生水泡或血泡,可融合成大泡；3、发疹的肢体可出现明显肿胀疼痛。3/29/2020并发症•有时可造成肢端缺血性坏疽。3/29/2020检查1.实验室检查血小板正常或减少，贫血，白细胞增多，出凝血时间延长，凝血酶、凝血酶原、凝血激酶等各种凝血因子消耗，鱼精蛋白副凝固试验阳性。2.其他辅助检查：目前没有相关内容描述。3/29/2020诊断•患者多为儿童，为暴发性、泛发性、触痛性大面积瘀斑，进展迅速，病情险恶，若是在感染后发生则更有助于诊断。•本病是弥散性血管内凝血的结果。如有可能反复(连续)测定凝血因子Ⅰ(纤维蛋白原)、Ⅱ(凝血酶原)、Ⅴ、Ⅷ和Ⅶ-Ⅹ复合物，对估计病情、评价疗效等极为重要。偶尔血液学检查结果可正常。3/29/2020鉴别诊断•过敏性紫癜：是由于免疫复合物在血管壁的沉积（主要是IgA），引起可触摸到的皮肤紫癜，受累器官有肾、胃肠道、皮肤、关节。3/29/2020鉴别诊断•免疫性血小板减少性（ITP）：是一种自身免疫性疾病，特点是抗体诱导的外周血小板消耗增加和血小板寿命缩短，临床表现为皮肤点状出血，黏膜出血和血肿，通常在血小板＜10X109才发生严重出血。3/29/2020鉴别诊断•弥漫性血管内凝血（DIC）：为导致血小板和凝血因子消耗的获得性、弥漫性全身血管内凝血。临床分为两期。缺血期：在小血管微血栓形成的基础上发生脏器缺血，并由此导致脏器功能不全，此阶段凝血因子通常正常或轻度减少，但凝血活化标志物（如D-二聚体）浓度明显增高。病程中在纤维蛋白原和血小板降低的同时D-二聚体进一步增高是DIC进展的重要标记。出血期：血小板及凝血因子持续降低，导致严重的出血倾向，表现为全身皮肤出血点，瘀斑，黏膜出血，血液不凝。微血栓形成明显进展，在终末动脉出现缺血性坏死。3/29/2020治疗原则1、包括原发疾病在内的一系列综合治疗,其中支持治疗、应用有效的血液成分(包括新鲜冰冻血浆及凝血因子)、抗感染仍是主要的治疗手段,蛋白C、抗凝血酶III(AT-III)缺陷时给予蛋白C、AT-III替代治疗，容量负荷过重时可考虑采用血浆去除术。2、难治病例可试用甲泼尼龙冲击或免疫抑制剂环磷酰胺治疗。3、感染并发PF,液体复苏、抗生素及血管活性药应用非常重要,4、纠正酸碱失衡、电解质紊乱,早期给氧、机械通气有助于疾病康复。尽管治疗方法不断改进,但病死率仍高达40%以上,且对于AT、蛋白C、组织纤溶酶原活性因子等的应用尚有争议。3/29/2020抗感染治疗•PF的主要病因为细菌感染,以脑膜炎球菌败血症最为常见,肺炎球菌、A组溶血性链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌也可引起。•有学者主张,在无病原学证据之前,对有感染征象且伴有皮肤淤斑的患儿,首选第三代头孢菌素或联合使用能覆盖上述主要病原菌的抗生素治疗早期PF,一旦病原菌明确后再重新调整抗生素。•研究报道,早期有效使用抗生素可以使PF总体病死率从70%降至40%。•值得注意的是,水痘带状疱疹病毒、EB病毒等病毒感染也可并发PF,对于病毒感染患儿,早期抗病毒治疗有助于疾病康复。3/29/2020蛋白C或活化蛋白C替代治疗•血液系统，纤维蛋白溶解药，•蛋白C是一种具有抗凝活性的维生素K依赖蛋白酶,近来发现蛋白C基因突变,导致血浆蛋白C缺陷或其活性下降,易于发生微血管内血栓形成,与严重感染合并PF密切相关,是患儿发生PF的根本原因,因此,提出在抗感染和抗休克的同时,使用外源性蛋白C或活化蛋白C替代治疗,有助于凝血失衡纠正,可以减轻PF的组织损伤。•Fourrier等通过对15例脑膜炎球菌并发PF患儿研究发现,所有患者血浆蛋白C水平明显降低,给予蛋白C替代治疗获得了较好疗效,并且发现蛋白C替代治疗时最小负荷剂量为250U/kg,每日维持剂量分别为200U/kg,没有发现任何不良反应。•至于蛋白C治疗的最佳时期、最佳给药剂量仍需进一步研究。此外,单纯同源蛋白C缺陷,新鲜冰冻血浆可以有效替代。3/29/2020Drotrecoginalfa•重组人类活化蛋白C，也就是活化型Drotrecoginalfa（DrotAA）具有抗凝、抗炎活性,研究发现中心静脉持续给药每小时24μg/kg,持续96h,可使蛋白C活性增加,凝血功能改善,使用安全,并且发现血小板小于30×109/L并非绝对用药禁忌[9]。鉴于血栓和出血这一矛盾,多数学者认为抗凝剂的使用仍需慎重,且剂量必须个体化。3/29/2020抗凝血酶III（AT-III）•血浆中重要的抗凝物质之一；•PF时AT-III减少,予AT-III替代治疗,可促其恢复正常,改善DIC,且可促进脑膜炎球菌引起的PF血浆蛋白C水平升高。另有研究发现,所有脑膜炎球菌并发PF患儿AT水平明显降低,给予AT替代治疗获得了较好疗效,并且发现AT替代治疗时最小负荷剂量为150U/kg,每日维持剂量为150U/kg,安全有效。3/29/2020重组组织纤溶酶原活性因子(rt-PA)•PF时,纤溶酶原活性抑制因子浓度增加,纤维蛋白沉积,血管内血栓形成,多器官功能衰竭,rt-PA有助于溶解血栓、改善外周灌注,半衰期5min,剂量为每小时0.25~0.5mg/kg,重复使用,对脑膜炎球菌PF治疗有助。但Zenz等通过对62例需要截肢或伴有顽固性休克的PF患儿使用rt-PA研究发现,其中5例患儿并发颅内出血,因缺乏对照,使用rt-PA是否引起出血尚不能确定。3/29/2020肝素•对处于高凝状态的患儿,肝素与AT-III结合抑制血栓形成,减轻皮肤坏死,早期可持续滴注肝素100~200U/(kg•d)或低分子肝素75U/(kg•d),同时输注新鲜冰冻血浆和AT-III,使用时须注意肝素耐受、停后反复、血小板减少和出血等现象。但也有学者认为其并无肯定疗效。3/29/2020外科治疗针对组织坏死,需要外科进一步处理,包括：筋膜切开术、截肢术、皮肤移植术。外科治疗分为二期,1期清创、植皮、截肢,2期松解肌肉挛缩、治疗残肢溃疡,及时外科清创、截肢对降低病死率起关键作用。PF时,肢体肿胀,可引起筋膜腔综合征、并发横纹肌溶解使器官功能恶化,故要监测筋膜腔压力,当筋膜腔压力大于30mmHg时,立即实行筋膜切开术,尽早适时筋膜切开术,可能减轻软组织坏死的深度,减少截肢。此外,对有遗传性PC基因突变的患儿,在手术、外伤、感染时可及时给予蛋白C或活化蛋白C制剂,以预防PF的发生。3/29/2020高压氧治疗高压氧疗法Waddell等早期应用高压氧治疗本病的坏疽性病变取得良效。3/29/2020预后1、随着继发感染的控制、支持治疗,以及其他治疗方法的应用,原发性PF病死率明显降低。2、发病迅速，病情险恶，多数致死。有时可造成肢端缺血性坏疽而需截肢。3/29/2020预防1.防止可能的诱因，居室不宜过冷和潮湿，温度要适宜。2.预防感染，加强锻炼身体，增强体质，提高自身免疫功能，生活规律。3.加强营养，不可贪冷饮和过食肥甘厚味之品，忌食辛辣食物和忌烟、酒。4.早诊断，早治疗。积极治疗原发病。3/29/2020THEEND