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遗传学(第3版)第16章发育遗传学分析1.遗传与发育的关系2.果蝇早期胚胎极性的决定与形态发生素3.果蝇早期胚胎体节的形成与同源异形基因4.线虫与拟南芥的发育机制5.种系决定的遗传控制6.发育异常与癌变的遗传基础发育（development）是指新一代生物体在其生活史开始后在结构与功能上复杂程度逐步提高的有序变化过程。个体发育可以看做是性状的发育，是个体遗传属性的表达和展现，是生物体的基因型与内外环境因子相互作用，并逐步转化为表型的过程。发育的特点是每一个个体都能够严格按照既定的程序逐步呈现其所属物种特有的图式（pattern），即特定的三维形态与躯体结构特征。对于多细胞生物而言，在个体发育过程中，每个细胞只表达需要表达的基因，因而形成多种类型的细胞。个体发育的基因的程序化表达通过基因之间的相互作用来实现。对个体发育的控制在分子水平上是对基因表达的调控，在细胞层次上是对细胞分裂与分化命运的调节与决定。发育异常则可能导致细胞增殖与分化的异常以及肿瘤的发生。本章将以果蝇、线虫、拟南芥等模式生物为例，介绍胚胎发育过程的遗传调控机制、种系决定的遗传与细胞基础，同时介绍发育异常与癌变的关系。16.1遗传与发育的关系16.1.1遗传属性决定性状发育发育遗传学（developmentalgenetics）:是研究基因对个体发育的调控作用的学科。个体发育是在时间和空间尺度上对个体的基因组进行逐步的、程序性的解读过程。每一个经有性生殖而来的有机体的遗传组成都是独特的——个性化特征（individuality）；但是，每一个个体又同时带有鲜明的物种特征，即同一个物种内所有个体共有的形态与躯体结构模式。例如：果蝇的发育模式与物种内个体之间的遗传差异相比，物种之间在遗传组成上的差异更大，这种差异往往反映在各个物种特有的一般躯体规划（generalbodyplan）上。例如，果蝇与人类之间在躯体形态与结构上的差别是显而易见的。即使在遗传组成与形态结构上相差很远的物种，一些基本的发育原则在很大程度上依然具有可比性。例如，无论是果蝇还是人类，在其个体的胚胎发育过程中，都需要体轴的确立与分化，眼和附肢等组织器官都需要沿体轴在预定的位置形成每一种个性化的特征（个性）与物种共有的特征（共性）都属于生物的遗传属性，都是由基因组的基因通过控制个体发育来决定这个物种中所有个体“个性”与“共性”性状特征。16.1.2遗传与发育在细胞水平上的统一多细胞生物的发育是一个从单细胞受精卵有序生长、分裂、分化（differentiation）为多细胞个体的过程。分化产生了细胞的多样性。基因组程序化的差异表达是细胞分化的遗传学基础，是发育的本质。在发育过程中，细胞通过表达不同类群的基因走向不同的分化命运。发育遗传学的两大基本问题是：哪些基因对哪些细胞的发育（增殖与分化）起决定性作用？这些基因之间又是如何相互调控使各自分别在正确的时间、正确的位置行使正确的功能？遗传物质（基因）通过发育决定性状（表型），通过操纵细胞的命运实现对发育进程的控制。遗传与发育在细胞水平上得到统一，表现为遗传物质的有序表达决定了细胞的有序分裂与分化，最终在整体上实现个体的正常发育。多细胞生物的细胞分化和发育过程十分复杂。在出现可见的形态上和功能上的变化之前，细胞将分化成什么类型、具有什么功能就已经被确定，即细胞的命运分化方向已经被限定，称为定型（commitment），或称指定、定向。定型可以分成两个阶段：特化（specification）和决定（determination）。特化，是指细胞或组织在没有外界环境干扰的条件下，能够按照指定的命运自主地进行分化，形成特异性细胞或组织的过程。“决定”则是指细胞或组织能够不受其他细胞或组织的影响，按照原来指定的命运自主地进行分化。“决定”意味着原来指定的细胞的发育命运已不可改变或逆转。16.1.3胚胎形态发生过程有对性生殖生物，广义的个体发育是指一个有机体从受精卵形成直到个体死亡的全过程。可以分为3个阶段：胚胎发生（育）（embryogenesis）期变态（metamorphosis）期成熟（maturity）期胚胎发生期又可分为4个时期：受精（fertilization）卵裂（cleavage）原肠胚形成（gastrulation）器官发生（organogenesis）（1）卵裂与囊胚形成多数有性生殖生物的生命周期始于雌雄配子结合，即受精卵的形成。从受精卵到囊胚期（blastulastage）的胚胎发育属于卵裂过程（图16-1）。卵裂产生的子细胞称为卵裂球（blastomere）。例如：在哺乳动物中，受精卵分裂到8个卵裂球时相互靠近成紧密的一团继续分裂形成桑椹胚（morula）（16个细胞卵裂球）细胞分裂随后形成囊胚（blastula或blastosphere），开始最初的细胞分化。有两种囊胚类型：①以哺乳动物为代表：通过完全卵裂形成中空的球状体——胚泡（blastocyst）；②以鸟类为代表：通过不完全卵裂形成双层扁平结构——盘状囊胚（discoblastula）或胚盘（blastodisc）。（2）胚轴建立与图式形成胚胎细胞形成不同的组织、器官，构成有序空间结构的过程称为图式形成（patternformation）。在动物胚胎发育中，早期的图式形成主要涉及胚轴形成（forma-tionofembryonicaxes）、体节形成（segmentation）、枝芽和器官原基（anlage）形成及其一系列与躯体模式的建立相关的细胞分化过程。躯体模式的建立是在一系列基因多层次、网络性的调控下完成的。胚轴形成的过程是为细胞分化及器官形成提供一个整体框架，保证胚胎自身在正确的时间、正确的位置形成正确的器官。它是通过建立体轴来实现的。两侧对称的动物都有三个基本的体轴：背腹轴（dorsal-ventralaxis，D-V）、前后轴（anterior-posterioraxis，A-P）与左右轴（left-rightaxis）。这些体轴相互垂直，形成三维的空间结构，成为胚胎组织分化与器官形成的空间参照，也作为描述形态结构变化的坐标（图16-2）。在体轴建立的同时，沿背腹轴分化出外胚层（ectoderm）、中胚层（mesoderm）和内胚层（endoderm）3个胚层（germlayer等；沿前后轴则分化出重复性的结构单位，称为节（segment或metamere），以及头、胸、腹结构；各种组织器官沿体轴在预定的位置（即特定的节与胚层中）发生与形成，以保证最终形成结构与功能相匹配的完整的成熟个体。16.2果蝇早期胚胎极性的决定与形态发生素16.2.1果蝇胚胎发育的起始与形态发生素果蝇胚胎极性的形成发育起始，沿着受精卵两条轴即前后轴（A/p，anterior-posterior)和背腹轴CD/V，dorsal-vontsal）形成梯度。这是由母体基因表达的结果。果蝇胚胎的极性是通过一系列的基因分层次表达调控的级联反应来控制的。这涉及到一个由母体效应基因产物构成的位置信息网络。在这个网络中，一定浓度的由母源基因编码、在滋养细胞合成的大量mRNA和蛋白质，受精前迁移进并贮存在卵母细胞中，分别定位于一定的区域。该类基因的mRNA在卵母细胞中并非均匀分布，而是通过细胞骨架系统被锚定在胞质内的不同区域，促使卵子在受精前就已经具有前后轴和背腹轴的取向。卵受精后，这些mRNA翻译产生的蛋白质在合胞体囊胚（胚盘）里扩散；由于mRNA分布的局域性导致这些母体效应基因产物沿前后轴或背腹轴呈现相应的浓度梯度状态[图16-3（a）]，调控果蝇胚轴的形成。这些母体效应基因的蛋白质产物又称为形态发生素（morphogen）形态发生素在果蝇胚胎极性决定与细胞分化过程中起着关键作用。其浓度梯度相当于为胚胎发育提供了一种位置信息，使细胞能够依此识别它在整个胚胎中所处的相对位置，从而对其发育命运作出正确的选择。形态发生素中分泌型的胞外信号分子同时会作为配体通过与相应受体结合进而激活胞内信号转导通路直接参与靶细胞的基因表达调控[图16-3（b）]。可见，形态发生素产生位置信息，细胞根据位置信息不断调整自身的基因表达谱，从而逐步走向分化。16.2.2果蝇背腹轴极性的形成在果蝇与胚轴形成有关4组母体效应基因中，背腹系统最为复杂，涉及约20个基因。其中，区分背腹的关键基因是编码一种转录因子的背部基因dosol(dl)，该等位基因的突变会导致胚胎背部化，即产生具有背部结构而没有腹部结构的胚胎。与此相反，cactus等位基因突变则引起胚胎腹部化，产生只具有腹部结构的胚胎。研究发现，决定背腹轴位置信息的建立取决于沿背腹轴分布的背部蛋白（DL蛋白）的活性梯度（图16-3）。直到合胞体胚盘的晚期，才开始形成活性DL蛋白的浓度梯度。其结果是只有位于合胞体腹侧的细胞核才能得到这种蛋白质，胚胎腹中线的细胞中活性DL蛋白的浓度最高，背部则最低（图16-3）16.2.3果蝇前后轴极性的发生果蝇前后轴极性的决定通过一系列相关基因的依次激活，调控主要集中在转录水平。参与这一系列级联反应的基因包括母体效应基因、裂隙基因（gapgene）、成对规则基因（pair-rulegene）、体节极性基因（segmentpolaritygene）和同源异形基因（homeoticgene），它们共同作用决定果蝇的体节发育和沿前后轴的形态建成。其中调节果蝇胚胎前-后轴的形成有4个非常重要的形态发生素参与：Bicoid(BCD)和Hunchback(HB)调节胚胎前端结构的形成，Nanos（NOS）和Caudal(CDL)调节胚胎后端结构的形成（图16-4）。图16-4（1）hunchback与caudal基因的mRNA均匀分布在卵母细胞（2）bicoidmRNA位于前端，nanosmRNA位于后端（3）bicoid与nanos基因编码的蛋白质在胚胎中沿前后轴形成浓度梯度，BICOID蛋白集中在前部，NANOS蛋白集中在后部（4）BICOID蛋白抑制caudalmRNA的翻译，NANOS蛋白抑制hunchbackmRNA的翻译（5）相应地，hunchbackmRNA在胚胎前部得到翻译，caudalmRNA在胚胎后部得到翻译（6）HUNCHBACK与BICOID蛋白作为转录因子调控负责胚胎前部分化的基因的表达，CAUDAL蛋白作为转录因子调控负责胚胎后部分化的基因的表达Figure16-5DistributionofthemRNAandproteinproductsofmaternal-effectgeneswithintheearlyembryo.Intheoocytepriortofertilization,bicoid(bcd)mRNAisconcentratedneartheanteriortipandnanos(nos)mRNAattheposteriortip,whereasmaternallysuppliedhunchback(hb)andcaudal(cad)mRNAsareuniformlydistributed.Bottom:Inearlycleavagestageembryos,theBicoid(Bcd)andHunchback(Hb)proteinsarefoundinconcentrationgradientshighattheanteriorandlowertowardtheposterior(AtoP),whereastheNanos(Nos)andCaudal(Cad)proteinsaredistributedinoppositeP-to-Agradients.16.3果蝇早期胚胎体节的形成与同源异形基因16.3.1果蝇早期胚胎体节的形成果蝇早期胚胎体节的形成由分节基因（segmentationgene）介导。分节基因产物属于转录因子，其表达图式呈区域性或条带状分布，由此将早期胚胎沿着前后轴划分成许多个体节原基（segmentprimordium）。分节基因的突变会使胚胎缺少某些体节或体节的一部分。根据突变分析，分