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申请代码受理部门收件日期受理编号国家自然科学基金申请书申报日期：年月日国家自然科学基金委员会基本信息1QzJfr0/申请人信息姓名性别出生年月民族学位职称每年工作时间（月）电话电子邮箱传真国别或地区个人通讯地址工作单位主要研究领域依托单位信息名称联系人电子邮箱电话网站地址合作研究单位信息单位名称项目基本信息项目名称资助类别亚类说明附注说明申请代码基地类别研究年限研究属性摘要(限400字)：关键词(用分号分开，最多5个)项目组主要参与者（注:项目组主要参与者不包括项目申请人，国家杰出青年科学基金项目不填写此栏。）编号姓名出生年月性别职称学位单位名称电话电子邮箱项目分工每年工作时间（月）192939495969789总人数高级中级初级博士后博士生硕士生6000000说明:高级、中级、初级、博士后、博士生、硕士生人员数由申请人负责填报（含申请人），总人数由各分项自动加和产生。经费申请表（金额单位：万元）科目申请经费备注（计算依据与说明）一.研究经费1.科研业务费（1）测试/计算/分析费（2）能源/动力费（3）会议费/差旅费（4）出版物/文献/信息传播费（5）其他2.实验材料费（1）原材料/试剂/药品购置费（2）其他3.仪器设备费（1）购置（2）试制4.实验室改装费5.协作费二.国际合作与交流费1.项目组成员出国合作交流2.境外专家来华合作交流三.劳务费四.管理费合计与本项目相关的其他经费来源国家其他计划资助经费其他经费资助（含部门匹配）其他经费来源合计报告正文一．立项依据与研究内容（4000-8000字）：1.项目的立项依据（研究意义、国内外研究现状及发展动态分析，需结合科学研究发展趋势来论述科学意义；或结合国民经济和社会发展中迫切需要解决的关键科技问题来论述其应用前景。附主要参考文献目录）结直肠癌（Colorectalcancer，CRC）是一种高发的恶性肿瘤，且近年来发病率保持上升趋势[1]。约50%的结直肠癌位于直肠，且大多数直肠癌患者诊断时已是局部中晚期，单纯手术难以完全切除，局部复发率高。目前新辅助放化疗（术前放化疗+手术+术后辅助化疗）已经成为局部进展期直肠癌的标准治疗模式。通过新辅助放化疗（Neoadjuvantchemoradiotherapy），大约只有20-25%的患者能够达到病理完全缓解，即pCR（pathologicalcompleteresponse，pCR）[7,8]。而放疗抵抗，则是造成临床疗效欠佳的一个重要因素。研究表明，直肠癌的放射敏感性个体差异显著，大约有30%患者存在放疗抵抗[9]因此，开展寻找放疗抵抗相关分子，明确调控直肠癌放射敏感性相关分子机制，从而探讨直肠癌放疗新的增敏策略，对于提高临床疗效，临床上真正实现个体化治疗具有重要意义。本课题组的前期研究中对接受术前放化疗敏感组和抵抗组的直肠癌初诊患者的活检肿瘤组织进行全基因组表达谱进行比较分析，发现了一个在新辅助放化疗抵抗组中表达明显上调的基因：血清和糖皮质激素调节蛋白激酶1（serumandglucocorticoid-regulatedkinase1，SGK1）。SGK1是血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶（SGK）家族由三个成员SGK1，SGK2和SGK3组成，它们都具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性，并与AKT激酶家族具有相似的结构和功能(3)。作为PI3K的下游调节因子，SGK1还有着不同于AKT的独特功能。SGK1在调节凋亡，DNA损伤应激，信号转导，离子跨膜运输等方面发挥重要作用(4)。最近许多文献表明，SGK1在放化疗应激反应中可能是一个肮脏的参与者(5)。但SGK1和直肠癌放疗抵抗的关系及SGK1影响放疗敏感性的机制报道甚少。我们的前期研究中发现SGK1高表达的结直肠癌HT29细胞系放射敏感性低于SGK1低表达的LOVO细胞系，过表达SGK1后,LOVO细胞系放射敏感性降低，而抑制SGK1后，HT29放射敏感性变高。这些结果表明SGK1参与调控直肠癌的放射敏感性。我们进一步探索SGK1影响肠癌放射敏感性的机制，用全转录组测序的方法发现在SGK1被抑制后，转录激活因子3（Activatingtranscriptionfactor3,ATF3）和干扰素信号通路相关蛋白明显上调，且在照射后上调差异更明显。ATF3是一种应激反应诱导基因，近年来的研究表明,ATF3通过精细调控细胞增殖与凋亡之间的平衡在肿瘤发生及侵袭转移方面发挥关键作用[58]。ATF3在结直肠癌中扮演着双重角色[59,60]]。在人结直肠癌细胞中,高表达的ATF3可能通过介导Bcl-2低表达和促凋亡蛋白Bak高表达促进肿瘤凋亡但同时也促进癌细胞增殖[61]。（SGK1,NDRG1,ATF3）,还有文献表明ATF3和放射抵抗相关，我们推测射线情况下，SGK1上调ATF3表达，ATF3促进细胞增殖，从而放射抵抗。干扰素途径在天然抗病毒免疫反应中扮演着重要的角色，Ι型干扰素能激活MAPK,PI3K-Akt,NF-kappa信号通路，从而发挥炎症反应和抗病毒反应（IF6,凋亡）。有文献报道干扰素通路能影响放疗敏感性（怎样影响）。我们推测SGK1通过抑制干扰素的产生从而影响直肠癌放疗敏感性。基于已有的报道和前期研究工作我们推测SGK1在直肠癌放疗抵抗中发挥重要的作用，并且提出假设模型:SGK1通过上调ATF3的表达促进细胞增殖和抑制细胞凋亡，以及通过抑制干扰素的产生，影响肠癌的放射敏感性。本课题对于明确SGK1与直肠癌放射敏感性的相关性，探讨SGK1影响直肠癌放疗敏感性的的分子机制具有重要意义，为开发放疗增敏剂提高直肠癌放射治疗疗效提供了理论基础和可能策略。2.项目的研究内容、研究目标,以及拟解决的关键科学问题。（此部分为重点阐述内容）研究内容3.拟采取的研究方案及可行性分析。（包括有关方法、技术路线、实验手段、关键技术等说明）4.本项目的特色与创新之处。5.年度研究计划及预期研究结果。（包括拟组织的重要学术交流活动、国际合作与交流计划等）（二）研究基础与工作条件1、工作基础（与本项目相关的研究工作积累和已取得的研究工作成绩）2、工作条件（包括已具备的实验条件，尚缺少的实验条件和拟解决的途径，包括利用国家实验室、国家重点实验室和部门开放实验室等研究基地的计划与落实情况）3、申请人简介（包括申请人的学历和研究工作简历，近期已发表与本项目有关的主要论著目录和获得学术奖励情况。论著目录要求详细列出所有作者、论著题目、期刊名或出版社名、年、卷（期）、起止页码等；奖励情况也须详细列出全部受奖人员、奖励名称等级、授奖年等）4、承担科研项目情况（申请人正在承担或参加科研项目的情况，包括自然科学基金的项目。要注明项目的名称和编号、经费来源、起止年月、与本项目的关系及负责的内容等）5、完成自然科学基金项目情况（对申请人负责的前一个已结题科学基金项目（项目名称及批准号）完成情况、后续研究进展及与本申请项目的关系加以详细说明。另附该已结题项目研究工作总结摘要（限500字）和相关成果的详细目录）（三）经费申请说明（要求购置5万元以上固定资产及设备等，须逐项说明与项目研究的直接相关性及必要性）签字和盖章页(此页自动生成,打印后签字盖章)申请人：依托单位：项目名称：资助类别：附注说明：申请人承诺：我保证申请书内容的真实性。如果获得资助，我将履行项目负责人职责，严格遵守国家自然科学基金委员会的有关规定，切实保证研究工作时间，认真开展工作，按时报送有关材料。若填报失实和违反规定，本人将承担全部责任。签字：项目组主要成员承诺：我保证有关申报内容的真实性。如果获得资助，我将严格遵守国家自然科学基金委员会的有关规定，切实保证研究工作时间，加强合作、信息资源共享，认真开展工作，及时向项目负责人报送有关材料。若个人信息失实、执行项目中违反规定，本人将承担相关责任。编号姓名工作单位名称项目分工每年工作时间(月)签字123456789依托单位及合作研究单位承诺：已按填报说明对申请人的资格和申请书内容进行了审核。申请项目如获资助，我单位保证对研究计划实施所需要的人力、物力和工作时间等条件给予保障，严格遵守国家自然科学基金委员会有关规定，督促项目负责人和项目组成员以及本单位项目管理部门按照国家自然科学基金委员会的规定及时报送有关材料。依托单位公章合作研究单位公章1合作研究单位公章2日期：日期：日期：