中枢神经系统脱髓鞘疾病

THANKYOU第十一章中枢神经系统脱髓鞘疾病中国医大附属一院神经内科李瞿脑和脊髓以髓鞘破坏或髓鞘脱失为主要特征的一组疾病“脱髓鞘”是病理过程中具有特征性的表现概述概念：获得性脱髓鞘疾病遗传性脱髓鞘疾病:脑白质营养不良继发于其它疾病的脱髓鞘病原发性免疫介导的炎性脱髓鞘病临床分类第一节多发性硬化第二节视神经脊髓炎第四节弥漫性硬化和同心圆性硬化第三节急性播散性脑脊髓炎第五节脑桥中央髓鞘溶解症MultipleSclerosis，MS第一节多发性硬化最常累及的部位为脑室周围白质、近皮层、视神经、脊髓、脑干和小脑症状和体征的空间多发性(DIS)和病程的时间多发性(DIT)概念多发性硬化（multiplesclerosis,MS）是以中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性病变为主要特点的免疫性疾病病毒感染与自身免疫反应激活自身免疫系统病因及发病机制病毒感染攻击髓鞘碱性蛋白（MBP）分子模拟病因及发病机制遗传因素15%的MS患者有一个患病的亲属。MS遗传易感性可能受多数微效基因的相互作用影响，与6号染色体组织相容性抗原HLA-DR位点相关病因及发病机制环境因素MS发病率随纬度增高而呈增加趋势，离赤道愈远发病率愈高，南北半球皆然亚洲为低发病地区，我国发病率与日本相似病理CNS白质内多发性脱髓鞘斑块，多位于侧脑室周围、视神经、脊髓、脑干和小脑大体：脑和脊髓冠状切面肉眼可见较多分散的脱髓鞘病灶，急性呈粉红色，陈旧性呈灰色镜下：急性期血管周围炎症细胞呈袖套状浸润，病灶内髓鞘破坏，轴索损伤程度不同。随病情好转，髓鞘再生，星形胶质细胞增生，构成硬化斑。Grossappearance,coronalsection,occipitallobe.Noteextensiveperiventricularlesions.Severalsmalllesionsarescatteredelsewhereinthewhitematter.（MERRITT'SNeurology11edition）Myelinsheathstainofbrainsteminmultiplesclerosis.Notesharpdemarcationoflesions.（MERRITT'SNeurology11edition）Demyelinizationofopticnervesandchiasm（MERRITT'SNeurology11edition）髓鞘脱失淋巴细胞套胶质细胞增生图11-1病理起病年龄多在20～40岁，10岁以下和50岁以上患者少见，男女患病之比约为1：2亚急性起病多见，急性和隐匿起病仅见于少数病例临床特征为空间和时间多发性临床表现肢体无力：最多见，大约50％的患者首发症状，包括一个或多个肢体无力，以不对称瘫痪最常见。感觉异常：浅感觉障碍表现为肢体、躯干或面部针刺麻木感，异常的肢体发冷、蚁走感、瘙痒感以及尖锐、烧灼样疼痛及定位不明确的感觉异常，也可出现深感觉障碍临床表现眼部症状：常表现为急性视神经炎或球后视神经炎，多为急性起病的单眼视力下降，有时双眼同时受累；病变侵犯内侧纵束引起核间性眼肌麻痹，侵犯脑桥旁正中网状结构导致一个半综合征(PPRF)共济失调：Charcot三主征（眼球震颤、意向性震颤、吟诗样语言）发作性症状：痛性痉挛、Lhermittesign精神症状其他症状:膀胱直肠功能障碍临床表现复发缓解型（relapsingremitting,RR-MS）表现为明显的复发和缓解过程，每次发作后均基本恢复，不留或仅留下轻微后遗症。80％～85％MS患者最初为本类型。继发进展型（secondary-progressive,SP-MS）约50％的RRMS患者患病l0～15年后疾病不再有复发缓解，呈缓慢进行性加重过程。临床分型临床分型原发进展型(primaryprogressive,PP-MS)病程大于1年，疾病呈缓慢进行性加重，无缓解复发过程。约10％的MS患者表现为本类型。进展复发型(primary-relapsing,PR)疾病最初呈缓慢进行性加重，病程中偶尔出现较明显的复发及部分缓解过程，约5％的MS患者表现为本类型。单个核细胞数轻度增加或正常，通常不超过50×106/L约40%病人，蛋白轻度增高IgG鞘内合成增高CSF-IgG指数CSF-IgG寡克隆带OB，阳性率可达95%同时检测脑脊液和血清1.脑脊液（CSF）检查辅助检查2.诱发电位辅助检查视觉诱发电位（VEP）：各波峰潜伏期延长听觉诱发电位（BAEP）：Ⅲ-Ⅴ峰潜伏期延长体感诱发电位（SEP）50～90%的MS患者可有一项或多项异常图11-2辅助检查视觉诱发电位（VEP）•视觉诱发电位（VEP）Netter’sNeurology•脑干听觉诱发电位（BAEP）Netter’sNeurology•体感诱发电位（SEP）Netter’sNeurology3.MRI检查分辨率高，可识别无临床症状的病灶大小不一类圆形的T1低信号、T2高信号侧脑室前角与后角周围、半卵圆中心、胼胝体，脑干，小脑，脊髓Dawson手指征病程长的患者多数可伴脑室系统扩张、脑沟增宽等脑白质萎缩征象辅助检查（Multiplesclerosis，Lancet2002；359:1221-31）图7女性，38岁，反复发作的肢体麻木，无力，视力减退4年。7A：轴位侧脑室体部层面T2WI，显示MS病灶沿着侧脑室旁小静脉分布，垂直于侧脑室；7B：轴位与图7A同层面T1Flair像，MS病灶呈等至长T1信号；7C：矢状位旁正中层面T1WI，显示MS病灶垂直于侧脑室，呈“Dawson's手指征”(箭头)图1女，36岁，双下肢麻木7月，无力4月。1A：侧脑室体水平轴位T2WI，侧脑室旁深部白质、左侧额叶皮层下可见多发类圆形长T2异常信号，其中左侧额叶皮层下可见卵圆形病灶，周围可见水肿征象，称为“煎蛋征”；1B：同水平层面对比剂增强后的T1WI，可见多数病灶周边可见轻至中度的异常强化，呈环形，或者开环样强化，提示为急性或亚急性MS病灶；图4女，19岁，双下肢无力5年，视物不清、二便不利1年余，4A：侧脑室体水平轴位T2WI，显示典型的静止期病灶，长轴垂直于侧脑室(箭头)，为横轴位所示的“Dawson'sFingers”征；4B：半卵圆中心水平轴位T2WI，静止期病灶呈小条形(箭头)；4C、4D：相同层面对比剂增强后的SET1WI，显示上述斑块呈稍长T1信号，增强后未见明显异常强化(箭头)图8女，27岁，头晕、走路不稳1年半。8B：颈段脊髓矢状位T2WI，显示C2～3、C6～7脊髓内多发卵圆形长T2异常信号影，长轴平行于脊髓，小于3个椎体节段(箭头)；8C：轴位T2WI，显示MS斑块位于脊髓的左侧白质分布的区域，病灶截面积小于1/2脊髓横断面面积(箭头)；8D：患者脑部侧脑室体水平轴位T2WI，可见双侧侧脑室旁白质多发MS斑块影以客观病史和临床体征为基本依据，应充分结合辅助检查特别是磁共振成像(MRI)特点，寻找病变的DIT及DIS证据，还需排除其他可能疾病。起病年龄在10～50岁之间有缓解与复发交替的病史，两次发作的间隔至少1个月，每次持续24小时以上；或呈缓慢进展方式而病程至少1年以上诊断Poser（1983年）的诊断标准诊断分类诊断标准（符合其中一条）临床确诊MS①病程中两次发作和两个分离病灶临床证据；②病程中两次发作，一处病变临床证据和另一部位亚临床证据实验室检查支持确诊MS①病程中两次发作，一处病变临床证据，CSFOB/IgG（+）②病程中一次发作，两个分离病灶临床证据，CSFOB/IgG（+）③病程中一次发作，一处病变临床证据和另一病变亚临床证据，CSFOB/IgG（+）临床可能MS①病程中两次发作，一处病变临床证据；②病程中一次发作，两个不同部位病变临床证据；③病程中一次发作，一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据实验室检查支持可能MS①病程中两次发作，CSFOB/IgG；两次发作需累及CNS不同部位，需间隔至少一个月，每次发作需持续24小时诊断McDonald多发性硬化诊断标准（2010年修订版本）临床表现附加证据2次或2两次以上发作（复发）;客观临床证据提示2个以上不同部位病灶1个病灶并有1次先前发作的合理证据不需附加证据2次或2次以上发作（复发）客观临床证据仅提示1个病灶由以下2项证据的任何一项证实病灶的空间多发性（DIS）：①MS4个CNS典型病灶区域（脑室周围、近皮层、幕下和脊髓）中至少2个区域有≥1个T2病灶；②等待累及CNS不同部位的再次临床发作1次发作客观临床证据提示2个以上不同部位病灶由以下3项证据的任何一项证实病灶的时间多发性（DIT）：①任何时间MRI检查同时存在无症状的钆增强和非增强病灶；②随访MRI检查有新发T2病灶和/或钆增强病灶，不管与基线MRI扫描的间隔时间长短；③等待再次临床发作1次发作客观临床证据提示1个病灶（单症状临床表现;临床孤立综合征*）由以下2项证据的任何一项证实病灶的空间多发性：①MS4个CNS典型病灶区域（脑室周围、近皮层、幕下和脊髓）中至少2个区域有≥1个T2病灶；②等待累及CNS不同部位的再次临床发作由以下3项证据的任何一项证实病灶的时间多发性：①任何时间MRI检查同时存在无症状的钆增强和非增强病灶；②随访MRI检查有新发T2病灶和/或钆增强病灶，不管与基线MRI扫描的间隔时间长短；③等待再次临床发作诊断临床表现附加证据提示MS神经功能障碍隐袭性进展（PP-MS）回顾性或前瞻性调查表明疾病进展1年，并具备下列3项中的任何2项：①MS典型病灶区域（脑室周围、近皮层或幕下）有≥1个T2病灶，以证实脑内病灶的空间多发性②脊髓内有≥2个T2病灶，以证实脊髓病灶的空间多发性③CSF阳性结果（等电聚焦电泳证据有寡克隆区带和/或IgG指数增高）McDonald多发性硬化诊断标准（2010年修订版本）续上表诊断对于早期的MS，尤其应注意与其他临床及影像上同样具有DIT和DIS特点的疾病进行鉴别。尽可能完善实验室及其他相关辅助检查，如AQP4抗体、其他自身免疫相关抗体筛查，排除其他疾病可能，切忌仅凭脑室周边多发长T2信号就片面做出MS诊断。鉴别诊断鉴别诊断疾病类别名称非特异性炎性脱髓鞘NMO及NMOSDs,ADEM,脊髓炎，脱髓鞘假瘤脑血管病CADASIL，腔梗，烟雾病，血管畸形感染性疾病莱姆病，梅毒，脑囊虫，热带痉挛性截瘫，HIV,Whipple病，PML结缔组织病SLE,白塞病，干燥综合征，系统性血管炎，原发性中枢神经系统血管炎肉芽肿性疾病结节病，Wegener肉芽肿，淋巴瘤样肉芽肿肿瘤类疾病胶质瘤病，淋巴瘤等遗传代谢性疾病肾上腺脑白质营养不良，异染性脑白质营养不良，线粒体脑肌病，维生素B12缺乏，叶酸缺乏等功能性疾病神经症等皮质类固醇：大剂量甲泼尼龙是多发性硬化急性发作的首选治疗药物，大剂量、短疗程。大剂量丙种球蛋白血浆置换1.急性发作期治疗：治疗2.疾病调节治疗（1）复发型MSβ-干扰素：IFN-β能抑制T淋巴细胞的激活，减少炎性细胞穿透血脑屏障进入中枢神经系统，通常需持续用药2年以上。醋酸格拉默：一种结构类似于髓鞘碱性蛋白的合成氨基酸聚合物。可能通过激活其反应性Th2细胞，阻断T淋巴细胞而发挥抗炎作用那他珠单抗：一种重组人单克隆抗体，主要通过选择性地与整合素α4结合，阻止激活的T细胞通过血脑屏障。米托蒽醌：一种具有细胞毒性和免疫抑制作用的蒽醌衍生物。推荐用于SP-MS、PR-MS患者及重症RR-MS患者治疗芬戈莫德：一种针对淋巴细胞神经鞘氨醇1-磷酸受体的免疫调节剂，能抑制淋巴细胞向淋巴结迁移特立氟胺：为来氟米特的活性产物，通过抑制线粒体内的二氢乳清酸脱氢酶（dihydroorotatedehydrogenase，DHODH）而抑制嘧啶合成，进而抑制淋巴细胞增殖硫唑嘌呤：具有细胞毒性及免疫抑制作用，对降低年复发率可能有效，但不能延缓残疾进展静注人免疫球蛋白（