应用ISO10993-7-2008确定医疗器械中环氧乙烷残留限量

.29ChinaMedicalDeviceInformation|中国医疗器械信息标准检测StandardandTesting环氧乙烷（EO）灭菌方法，具有操作方便、成本低、灭菌效果好等优点，多年来，一直被广泛应用于大批量医疗器械产品的灭菌。然而，灭菌后器械中残留的EO会产生许多生物学效应，应用ISO10993-7:2008确定医疗器械中环氧乙烷残留限量刘成虎施燕平吴平国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心山东省医疗器械生物学评价重点实验室(济南250101)内容提要：医疗器械的环氧乙烷（EO）灭菌因其操作简便、灭菌效果好、对所灭菌器械性能影响较小等优点，多年来深受医疗器械生产企业的青睐。同时，灭菌后器械中残留的EO对人体健康的影响也是人们一直关注的话题。ISO/TC194于2008年推出新版ISO10993-7，用于替代ISO10993-7:1995。与前版标准相比，新标准在内容上进行了较大改动，将短期接触类器械的EO允许限量由20mg修改为4mg，将2-氯乙醇允许限量由12mg修改为9mg；持久接触器械的ECH平均日剂量由2mg/d改为0.4mg/d，一生最大剂量由50g改为10g。同时丰富了标准的内容，应用可沥滤物限量方法及风险评价的理念来对器械中残留EO的安全性进行综合评价等。与ISO10993-7:1995相比，新版标准的信息量大，可操作性强，更适于指导我们对器械中残留EO的风险进行评价和控制。关键词：环氧乙烷2-氯乙醇医疗器械安全性ApplicationofISO10993-7:2008toDetermineEthyleneOxideResidualLimitsinmedicalDevicesLIUCheng-huSHIYan-pingWUPingStateFoodandDrugAdministrationJinanQualitySupervisionandInspectionCenterforMedicalDevices,ShandongKeyLaboratoryofBiologicalEvaluationforMedicalDevices(Ji'nan250101)Abstract:Inrecentyears,ethyleneoxide(EO)hasbeenadoptedbymanufacturerforsterilizationofmedicaldevicesbecauseofeasyoperation,effectivesterilizationandlessimpactontheperformanceofmedicedevices.Meanwhile,ImpactbyresidueintheEO-sterilizingdevicesonhumanhealthhaslongbeenatopicofconcern.In2008,ISO/TC194releasedneweditionofISO10993-7inordertoreplaceISO10993-7:1995.Greatchangeshavebeentakenplaceinthecontentcomparedtothepreviousedition.TheallowablelimitsofEObyshort-termexposeddevicehasbeenchangedfrom20mgto4mg,ECHhasbeenchangedfrom12mgto9mg.Forpermanentexposeddevices,theaveragedailydoseofECHtopatienthaschangedfrom2mg/dto0.4mg/d.Furthermore,themaximumECHdosehasalsochangedfrom50gto10ginalifetime.Atthesametime,ISO10993-7:2008alsoadoptedtheconceptsoflimitsforleachablesubstancesandtookriskevaluationconceptstoassessthesafetyofEOresidualsintherelatedmedicaldevices.Incontrasttotheformeredition,ISO10993-7:2008hasbeenricherincontentandeasiertooperate.ItisthereforemuchmoreapplicableforustocontrolthesafetyofEOresidualsinmedicaldevices.Keywords:ethyleneoxide,ethylenechlorohydrin,medicaldevice,safety文章编号：1006-6586(2012)07-0029-05中图分类号：R197.39文献标识码：A收稿日期：2011-12-07作者简介：刘成虎，工程师.30中国医疗器械信息|ChinaMedicalDeviceInformation标准检测StandardandTesting如刺激、器官损害、人和动物体内的致突变性和致癌性以及动物体内的生殖毒性等。因此，如何对灭菌后器械中残留EO的安全性进行控制，是人们一直关注的话题。世界各国或地区都有关于医疗器械中EO残留量控制的指南或相关文件。其中，应用最广泛的应属国际标准化组织（ISO）制定的ISO10993-7:1995（GB/T16886.7-2001）。目前，在时隔13年以后，ISO/TC194于2008年推出新版ISO10993-7，用于代替ISO10993-7:1995。与前版标准相比，ISO10993-7:2008在内容上进行了较大的改动，如修改了短期接触和持久接触类器械的允许限量，同时又引用了ISO10993-17（GB/T16886.17）的部分内容等。以下就新版标准的主要内容以及笔者对其中部分要求的理解进行介绍，以飨读者。1.将可沥滤物限量的确定方法应用到医疗器械EO残留量评价之中一般来说，医疗器械都是由多种不同的成分组成，特别是高分子类产品。因此，在临床使用过程中，除了材料本身降解成的小分子外，其在加工过程中所使用的添加剂、增塑剂等也有可能被释放出来并对人体产生危害。所以，我们在对医疗器械终产品进行质量检验时，就需要识别产品中可沥滤物的限量，对其给患者带来的风险进行分析和评价，最终对产品使用的风险进行有效控制。采用EO灭菌的器械，其EO的解析程度受材料对EO的吸附能力、包装材料的特性、灭菌后通风时间以及存储环境等多种因素的影响。其中，材料对EO的吸附能力与器械中EO残留限量的关系最为密切，当我们对器械中EO残留量进行检测时，更应考虑材料对EO的吸附能力。将可沥滤物限量的确定方法应用到EO残留限量的评价之中，既丰富了ISO10993-7:2008的内容，又增强了ISO10993系列标准之间的联系，为我们更加合理地使用该系列标准提供了新的途径[1]。2.单件器械EO和ECH允许限量的变化与ISO10993-7:1995相比，新版标准中最大的变化内容就是修改了短期接触类器械的EO和ECH的允许限量，即将EO允许限量由20mg修改为4mg，将ECH允许限量由12mg修改为9mg。同时，将持久接触器械的ECH平均日剂量由2mg/d改为0.4mg/d，一生最大剂量由50g改为10g。修改前后的EO和ECH允许限量的对比情况以及部分特殊器械EO和ECH允许限量的举例见表1。这里需要说明的是，允许限量（AL）是使用医疗器械时可接受EO的最大量，依据可耐受摄入量（TI）来计算，并考虑减少接触在技术上和经济上的可行性，单位是mg/d。AL适用于风险评定和风险管理，同时很容易转换成单个器械的限量。AL是可耐受接触（TE）和受益因子（BF）的乘积，即AL=TE×BF。其中，TE等于TI、人体体重（mb）和应用因子(UTF)的乘积，即TE=TI×mb×UTF。TI是来源于科学研究的数值，一般只适用于风险评定和临床前研究。TI的确定应从健康危害严重程度的观点出发，根据已确定的NOAEL、LOAEL或其他值，同时应尽可能使用修正因子的方法来计算。即TI等于NOAEL、LOAEL等除以修正因子（MF）。而MF=UF1（不确定因子1，表示个体间差异）×UF2(不确定因子2，表示种属间差异)×UF3(不确定因子3，表示实验数据的质量和相关性)。多数情况下，MF的值介于10~1000之间。经评价，当可获得的NOAEL值为9mg/kg/d时，UF1和UF2的值分别取30和1，即MF的值为30。同时，在缺少特定患者人群的资料时，人体体重通常定为70kg。.31ChinaMedicalDeviceInformation|中国医疗器械信息标准检测StandardandTesting众所周知，在经EO灭菌的医疗器械中，EO的残留是不可避免的，而使用这些器械可明显提高健康受益，并且这些健康受益又不容易被测量（相对于采用其他灭菌方式的器械而言）。因此，除了在ISO10993-7:2008的附录F中单独讨论的一些特殊器械外，一律将BF的值规定为1，即AL等于TE。这里，UTF用来表示同时接触多个器械释放的EO或伴随接触因子（CEF），和表示不持续使用器械的因子或比例接触因子（PEF）的乘积，即UTF=CEF×PEF。在缺少特定资料时，CEF和PEF的缺省值分别为0.2和1.0，这样，经计算即可得到器械中残留EO和ECH的AL值。2.1短期接触类器械允许限量的计算对于短期接触类器械，其TE=TI×mb×UTF=NOAEL/(UF1×UF2)×mb×CEF×PEF=0.30mg/kg/d×70kg×0.2×1.0=4.2mg/d，在计算单个器械限量时确定为4mg/d。因此，EO的日平均限量不得超过4mg。同理，对于ECH，经评价得到的NOAEL值为6.4mg/kg/d，而UF1、UF2和UF3的值分别取10、1和1，即MF的值为10，所以，TE=TI×mb×UTF=0.64mg/kg/d×70kg×0.2×1.0≈9mg/d。2.2长期和持久接触类器械的允许限量ISO10993-7:2008中将持久接触器械的ECH平均日剂量由2mg/d改为0.4mg/d，一生最大剂量由50g改为10g。将ECH的平均日剂量的要求加严了5倍，是根据计算公式：AL=LOAEL/MF×mb×UTF=2.9mg/kg/d/100×70kg×0.2×1≈0.4mg/d计算得出的。而对于持久接触器械中ECH一生最大剂量AL值的计算，也是依据公式AL=LOAEL/MF×mb×UTF=2.9mg/kg/d/100×70kg×0.2×25000d=10g计算得出。这些结果都是在参照接触ECH发生潜在不良反应的动物研究数据的基础上计算得出的。该限量为一体重为70Kg的成年人提供了至少100倍的安全系数。值得注意的是，ISO10993-7:2008中只对持久接触器械ECH的平均日剂量和一生最大剂量进行调整，而长期接触器械ECH的平均日剂量保持不变，标准中给出的解释是：对于长期接触类医疗器械，尽管ISO10993-7:2008中推导出的TI值和相应的器械限量支持更高的限量水平，但该标准中的限量仍保留了ISO10993-7:1995中的限量水平，依据是采用ISO10993-7:1995版标准以来成功的临床使用记录以及生产商可执行该限量的能力。而且，对于长期接触类器械，现在还没有临床或生产上的原因要求把目前限量提高到新版标准中所评价的水平。2.3特殊类器械的允许限量对于特殊类器械，由于器械本身的特性，或存在的研究数据可表明上述计算方法得出的限量不适用，例如，多次使用血液分离器可使献血者和患者均对EO敏感，对于这类器械，应尽量降低EO允许限量以降低发生免疫反应的可能性。表1.EO和ECH允许限量的对比和部分特殊器械允许限量的举例器械分类EOECHISO10993-7:1995ISO10993-7:2008ISO1099