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第七章应激教学要求掌握:1、应激的概念。2、应激时神经内分泌反应和细胞体液反应。3、应激性溃疡。熟悉:1、应激原的分类。良性与劣性应激的区别。2、应激时机体功能代谢变化。第一节概述什么是应激?事业房子车子票子战--逃反应战斗！逃离一、应激(stress)的概念**应激是指机体在受到各种强烈内外环境因素及社会、心理因素刺激时所出现的非特异性全身性防御性反应，也称为应激反应。特点：①非特异性②全身性心跳、呼吸加快、血管收缩、外周阻力↑、BP↑全身肌肉紧张、胃肠松弛代谢旺盛、分解加速、负氮平衡血糖↑、血浆急性期反应蛋白↑全身性非特异性适应反应特异性反应组织坏死化脓酸中毒非特异性适应反应焦虑恐惧血液重分布心率增加Stress高温低温强光噪音感染中毒创伤大手术缺氧恐慌愤怒与刺激因素性质无直接关系一定强度应激是普遍存在的现象，是一切生命生存和发展所必需的。是机体整个适应、保护机制中的一个重要组成部分，应激反应可使机体处于“唤起”状态，有利于机体在变动的环境中维持机体的自稳态，增强机体的适应能力。应激意义（Significanceofstress）二、应激原1、概念**任何内外因素，只要达到一定强度能够引起应激反应，皆可成为应激原（stressor）2、分类①外环境因素：包括机械性损伤、化学性因素、物理性因素、生物性因素，如温度的剧变，射线、噪声、强光、电击、低压、低氧、中毒、创伤、感染等②机体的内环境因素即躯体性因素，自稳态的变动。如血液成分的改变、心功能的低下、心律失常、器官功能的紊乱、性的压抑等。③心理、社会环境因素如职业的竞争、工作的压力、紧张的生活、工作节奏、人际关系的复杂、突发的生活事件、孤独、恐惧等。应激的分类按应激反应对机体影响的程度分类应激原不强烈、短暂，无明显损伤，又称为良性应激应激原强烈、持久，引起损伤，又称为劣性应激生理性应激：病理性应激：按应激原的性质分类躯体应激：心理应激：内外环境因素引起心理、社会因素引起适当应激可以增强机体对外界有害因素的免疫力和抵抗力，刺激因素消失后可以迅速回复常态。如体育竞技、考试等。可以引起机体生理功能紊乱，引起应激性损伤和应激性疾病，常伴随许多疾病过程，如贫血、休克、大面积烧伤等以上应激原可单独作用于机体，也可同时存在。一种因素要成为应激原，必须要有一定的强度和时间，但各人的强度和时间可以有明显的不同同一应激原不同个体｛遗传素质个性特点神经类型既往经验不同反应同一应激原同一个体时间地点心理不同反应第二节应激反应的基本表现蓝斑-交感-肾上腺髓质系统Stressor神经内分泌反应细胞体液反应下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统其它激素APHSP（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统一、应激的神经内分泌反应**蓝斑-交感-肾上腺髓质系统是应激时发生快速反应的系统，该系统的中枢部位主要位于脑干蓝斑。脑干蓝斑是CNS对应激最敏感的部位。去甲肾上腺素能神经元具有广泛的上、下行纤维。上行纤维投射至杏仁复合体、海马、边缘皮质蓝斑（脑干）下行纤维至脊髓侧角蓝斑-交感-肾上腺髓质系统是应激时情绪变化、学习记忆及行为改变的结构基础调节交感神经张力及肾上腺髓质中儿茶酚胺的分泌1、基本组成结构脑桥蓝斑肾上腺髓质躯体刺激CRH大脑皮层边缘系统下丘脑的室旁核（PVN）社会心理应激儿茶酚胺情绪反应蓝斑-交感-肾上腺髓质系统ACTHGC肾上腺皮质垂体2、基本效应（1）中枢效应引起兴奋、警觉及紧张、焦虑等情绪反应。应激时启动下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统（蓝斑的上行纤维）。（2）外周效应交感-肾上腺髓质系统兴奋，血浆儿茶酚胺(肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺)浓度迅速增高。（蓝斑的下行纤维）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统3、防御代偿意义(CA↑)1)对心血管系统的影响：心功能增强，提高心输出量和血压应激→CA↑→心率↑、心肌收缩性↑、心输出量↑、外周阻力↑→血压↑→血液供应↑↑血液重新分布：由于外周血管α受体分布不同，交感－肾上腺髓质系统兴奋时，皮肤、腹腔内脏及肾等血管收缩，而脑血管、冠状动脉和骨骼肌血管扩张，这样可保证心脏、脑和骨骼肌的血液供应。3、防御代偿意义(CA↑)2)对呼吸的影响：儿茶酚胺引起支气管扩张，有利于改善肺泡通气，以满足应激状态下机体对氧的需求。3)对代谢的影响：代谢水平增强，促进糖原分解及脂肪动员应激→儿茶酚胺↑→α受体(+)→胰岛素分泌↓β受体(+)→胰高血糖素分泌↑糖原分解加强→血糖↑；并促进脂肪动员→血浆游离脂肪酸↑→保证应激状态下机体的能量供应4)启动下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统位于脑桥蓝斑的去甲肾上腺素能神经元释放去甲肾上腺素后，刺激下丘脑室旁核神经元上的α-肾上腺素能受体而使CRH释放增多，从而启动下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统的活化。5)影响其它激素的分泌CA促进ACTH、GH、T3\T4、肾素的分泌，抑制胰岛素的分泌。使机体更广泛的动员机体各方面的机制来适应应激反应。3、防御代偿意义(CA↑)4、不利影响①紧张、焦虑、抑郁、愤怒等情绪反应及行为改变。③外周小血管的长期收缩可使血压升高。（高血压）④儿茶酚胺刺激血小板增生并使其粘附力增强，增加了血栓形成的几率。⑤心率增快，心肌耗氧量增加，导致心肌缺血。⑥机体过度消耗。②腹腔内脏血管的持续收缩可导致内脏器官缺血，胃肠黏膜的糜烂、溃疡、出血（应激性溃疡）；肾血流减少使GFR↓，代谢产物排出障碍，导致酸中毒等内环境紊乱。（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统一、应激的神经内分泌反应**ACTH脑桥蓝斑肾上腺髓质躯体刺激CRHGC社会心理应激儿茶酚胺肾上腺皮质垂体情绪反应下丘脑的室旁核下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统下丘脑室旁核腺垂体肾上腺皮质CRHACTHGC↑大脑皮层与边缘系统、杏仁体、海马1、基本组成结构下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统2、基本效应（1）中枢效应适量CRH↑→促进适应→兴奋或愉快感过量CRH↑→适应障碍→焦虑、抑郁、食欲、性欲减退等（2）外周效应GC分泌量增多，对抗有害刺激，发挥对机体广泛的保护作用。GC持续过量对机体产生不利影响。下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统正常:25-37mg/d应激(外科手术):＞100mg/d应激时GC分泌增加的机制：传入神经大脑皮层及边缘系统N信号下丘脑室旁核应激刺激腺垂体CRH垂体门脉ACTH释放↑肾上腺皮质分泌GC↑血浆皮质醇↑其代谢产物：尿17-羟类固醇↑GC促进糖原分解\肌肉蛋白质分解\脂肪分解，加强糖异生，血糖水平增高,保证葡萄糖对重要器官(心\脑)的供应维持血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性:容许作用【容许作用】是指某些激素本身并不能产生某种生理作用，但它的存在可使另一种激素的作用明显增强，即对另一激素的作用起调节、支持作用。抑制许多炎症介质、细胞因子的生成、释放和激活，如前列腺素\白三烯\血栓素，避免应激状态下发生过强的炎症反应和变态反应；诱导脂调蛋白，抑制PLA2的活性，可减少膜磷脂的降解，稳定细胞膜和溶酶体膜t对物质代谢的影响t对循环系统的影响t抗炎、抗过敏3、防御代偿意义(GC↑)4、不利影响（慢性应激）①抑制免疫、炎症反应：免疫力下降，易并发感染。②影响生长发育：抑制生长激素使患者生长发育迟缓，伤口愈合不良等。③抑制性腺轴:促性腺激素释放激素（GnRH）、黄体生成素（LH）分泌减少，性功能减退，月经不调或停经，哺乳期妇女泌乳减少等④抑制甲状腺轴：减少促甲状腺激素释放激素、促甲状腺激素的分泌，阻碍T4→T3⑤代谢改变：血脂、血糖升高、负氮平衡、胰岛素抵抗⑥行为改变：CRH持续升高，引起抑郁症、异食癖及自杀倾向等（三）其它激素1、胰岛素和胰高血糖素应激原→CA↑→胰岛α细胞上的β受体→胰高血糖素↑应激原→CA↑→胰岛β细胞上的α受体→胰岛素↓胰岛素和胰高血糖素相互促进→血中血糖、游离脂肪酸↑→组织细胞利用以满足机体在应激时增加的能量需求。2、β-内啡肽作用：①可抑制ACTH和GC的分泌，避免下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统过度兴奋；亦可抑制交感-肾上腺髓质系统的活性，使血压↓，心输出量↓及心率↓。②具有很强的镇痛作用，可诱导患者产生兴奋及愉快的感觉，这可减轻创伤病人的疼痛，缓解因疼痛诱发的其他不良应激反应。应激时血浆β-内啡肽明显升高。（四）全身适应综合征（Selye，1946）应激原持续作用于机体所表现的一个动态、连续的过程，并最终导致内环境紊乱和疾病，这种反应称为全身适应综合征(generaladaptationsydrome,GAS)GAS警觉期抵抗期衰竭期例：武松打虎在朦胧的夜色中，武松走上景阳岗，看见山神庙门贴的本县官府的告示，与店小二说的完全一样，他不由地责怪自己太主观鲁莽，不该出言不逊，动手捏人。二更后，忽然刮起一阵狂风，不远处传来猛虎恐怖的咆哮声。武松猛然惊醒，瞪大双眼向丛林望去。警觉期警觉期（thealarmstage）作用时间：应激原作用后迅速出现，是机体防御机制的快速动员期，持续较短时间。神经-内分泌变化：交感-肾上腺髓质系统兴奋为主，儿茶酚胺分泌增多，伴肾上腺皮质激素增多。意义：使机体处于最佳动员状态，有利于格斗或逃避。抵抗期老虎伤人有三招：一吼二扑三扫。它一声吼过，并没吓到武松，接着就来了第二招：将后腿一蹬，抬起前爪朝武松扑去。由于没打中要害，老虎仍然将朝右一扭，右耳门恰巧露到上面来。武松使出吃奶的力气，一拳砸下去。之间迸出一股鲜血，猛虎再也不动了。抵抗期（theresistancestage）作用时间：警觉反应后出现神经-内分泌变化：交感-肾上腺髓质系统反应逐渐消退，以肾上腺皮质激素增多为主。代谢率升高，免疫反应减弱。意义：机体适应、抵抗力增强，防御储备能力消耗。筋疲力尽的武松，丢下死虎，慢慢的向岗顶走去。衰竭期衰竭期（theexhaustionstage）作用时间：抵抗期过后，有害刺激持续作用神经-内分泌变化：肾上腺皮质激素仍然持续升高，但其受体数目和亲和力下降，机体的能量储备被耗竭，代偿和防御机制走向衰竭，导致内环境严重失调，相继出现一个或多个器官功能不全甚至衰竭死亡。三个阶段是一个连续过程上述三个阶段并不一定都依次出现多数应激只引起第一、第二期的变化，只有少数严重的应激反应才进入第三期。蓝斑-交感-肾上腺髓质系统Stressor神经内分泌细胞体液反应下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统其它激素APHSP一、应激的细胞体液反应**•热休克蛋白(HSP)**•急性期反应蛋白(AP)**定义**指在应激原特别是热应激作用下细胞新合成或合成增加的一组蛋白质，称为热休克蛋白，又称为应激蛋白。（一）热休克蛋白(HeatShockProtein,HSP)特点*生物界中普遍存在。它们主要在细胞内发挥作用，属非分泌蛋白。HSP是一个大家族，在进化上高度保守。1.HSP的基本组成各类型热休克蛋白名称分子量细胞内定位可能的功能HSP110110kD胞浆/核热耐受HSP90家族90kDHSP90胞浆糖皮质激素受体，维持蛋白质的无活性状态，帮助其转运Grp94内质网帮助分泌蛋白质的折叠HSP70家族70kDHSP70胞浆帮助新生蛋白质的成熟和移位Grp78内质网帮助新生蛋白质的成熟Grp75线粒体帮助新生蛋白质的移位HSP60亚类60kD线粒体帮助新生蛋白质的折叠低分子HSP20-30kD胞浆/核调控细胞骨架机动蛋白HSP1010kD线粒体HSP60的辅因子泛素8kD胞浆/核辅助蛋白质的非溶酶体降解2.HSP的基本结构与功能HSP的主要生物学功能是帮助新生的蛋白质折叠(folding)、移位(translocation)、复性(renatauration)及降解(degradation)。分类：结构性HSP诱生性HSP2.HSP的基本结构与功能“分子伴娘”作用是指新生蛋白质需要分子伴娘的帮助才能形成正确折叠的三维结构和正确定位的过程。(1)“分子伴娘”作用：为结构性HSP对维持正常的蛋白质及细胞功能甚为重要。HSPOtherproteins2.HSP的基本结构与功能(2)提高细胞的应激能力：为诱生性HSPN端一个具有ATP酶活性的高度保守序列C端一个相对可变基质识别序列N端C端A