藏药红景天的药理作用及其机制研究进展

龙源期刊网藏药红景天的药理作用及其机制研究进展作者：王小博侯娅王文祥艾小鹏胡尧陈小睿张静孟宪丽张艺来源：《中国药房》2019年第06期摘要目的：了解藏药红景天的药理作用及其机制的研究进展，为该药材的进一步开发和临床应用提供理论参考。方法：以“红景天”“药理作用”“机制”等的中英文为关键词，在中国知网、万方、WebofScience、PubMed、ScienceDirect等数据库中进行检索，检索时限设置为2007-2017年。结果共获得文献15027篇，并筛选出835篇文献作为基础数据，就红景天对心脑血管系统、神经系统、呼吸系统等的药理作用及其机制进行综述。结果与结论：我国药典以大花红景天为红景天的基源植物。红景天及其活性单体（以红景天苷为主）具有改善心肌损伤、保护心肌细胞的作用；能治疗阿尔茨海默病、帕金森病、重度抑郁症、创伤性颅脑损伤及缺血性脑损伤等神经系统疾病；能治疗肺动脉高压、肺组织纤维化、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病；还具有护肝、抗肿瘤、抗病毒等药理活性。其机制多与抗氧化应激、抗炎及抑制凋亡等有关，涉及对丝裂原活化蛋白激酶信号通路、磷酯酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶3β信号通路、Wnt/β-catenin信号通路、活性氧自由基/一氧化氮相关的线粒体信号通路、应激活化蛋白激酶/Jun氮端蛋白激酶信号通路、核因子E2相关因子2抗氧化信号通路、细胞核因子κB、转化生长因子β1/Smad-2/-3通路、腺苷受体A2a相关的线粒体通路、Janus激酶2/信号传导及转录激活因子3信号通路等的调控。但目前对红景天及其活性成分的体内生物学过程及在各组织、靶器官中的分布等尚缺乏研究数据，其作用机制仍需进一步深入研究；同时，应集中关注其优势病种，尤其是缺氧诱发的心脑血管及呼吸系统疾病（高原红细胞增多症、高原脑水肿、高原肺水肿等）进行机制研究，找出红景天或其主要单体成分的关键调控靶标等，为其治疗高原缺氧引起的心脑血管疾病提供确切的分子机制。关键词藏药；红景天；药理作用；作用机制世界上约有1700万人生活在海拔大于3500m的地区[1]，2009年我国西藏地区生活在这一海拔高度的约有280万人[2]。典型的高原反应包括强力呼吸、氧与血红蛋白的亲和力增加、氧化酶活性增加、缺氧肺血管收缩、外周肌肉毛细血管数量增加以及高原红细胞增多症（HAPC）等[3]。对于长期生活在高原地区的居民，虽然在身体上已经出现适应性的保护机制，但除长期自然选择的结果外，其饮食和药物对防治高原反应也起着非常重要的作用。其中，红景天作为一种生长在高原环境下的药用植物，其独特的生境决定了其独有的药用价值。红景天是一种藏医临床常用药材，藏语称为“苏罗玛保”，有“高原人参”“东方神草”“雪山仙草”等美称。红景天来源于景天科红景天属植物，入药部位为根及根茎；其性平，味甘、苦，归肺、心经，具有益气活血、通脉平喘等功效，常用于气虚血瘀、胸痹心痛、中风偏瘫、倦怠气喘的治疗[4]。其原植物种类繁多，全世界约有110多种，分布于东亚、中亚、西伯利亚以及北美等高寒地区；在我国约有90多种，分布于东北、华北、西北及西南地区[4]。2015版《中国药典》（一部）收录大花红景天[Rhodiolacrenulata（Hook.f.etThoms.）H.Ohba]作为其基源药材。公元8世纪的著名藏医经典《四部医典》中记载，红景天能“治血病、赤巴病、疮疖龙源期刊网溃烂”。《秘诀真宝》一书也记载有红景天具有补元气、安神益智的功效，用于治疗“腊毒证”（即高原病）。红景天及其有效成分红景天苷具有抗疲劳、抗抑郁、增强免疫力、清除活性氧自由基（ROS）、抗肿瘤等药理活性，常用于治疗高原反应，对心脑血管系统、神经系统、呼吸系统等的疾病均有一定疗效[5]。笔者于2017年10月分别在中国知网、万方、WebofScience、PubMed、ScienceDirect等数据库中进行检索，以“红景天”“药理作用”“机制”等的中英文为关键词，检索时限设置为2007-2017年。结果，共获得相关文献15027篇，剔除约稿通知、会议论文、消息类无关文献、非文献类信息化研究及重复数据等，共筛选出835篇文献作为基础数据。现就红景天对心脑血管系统、神经系统、呼吸系统等的药理作用及其机制作一综述，旨在为该药材的进一步开发和临床应用提供理论参考。1红景天对心血管系统的药理作用及其机制藏医认为，高原缺氧属于“坏血增多”范畴，即“多血症”。如高原缺氧导致红细胞代偿亢进而过度增生，血液黏度升高，同时缺氧时红细胞变形性下降，使血液达到高凝状态，则会引发HAPC[3]。藏医临床实践证实，以红景天为君药的复方缺氧康和多血康均有活血、清肺、益气、安神的功效。藏医大师措如·才郎在临床上采用多血康治疗HAPC，疗效确切[6]。本课题组前期也通过建立大鼠HAPC模型，证实了灌胃给予多血康可降低大鼠血清红细胞数、血红蛋白浓度和红细胞压积，其作用机制可能与下调促红细胞生成素（EPO）、缺氧诱导因子1α（HIF-1α）表达有关[6]。这都表明红景天及其复方制剂对高原缺氧性疾病有确切的疗效。研究发现，乳腺癌患者口服紅景天苷可改善表柔比星引起的左心室收缩功能障碍，其机制可能与降低血清中ROS含量有关[7]。动物研究显示，红景天苷可保护大鼠心脏功能，对抗急性力竭性损伤；其机制为通过抗氧化应激和调控丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）信号通路，降低心肌细胞中丙二醛（MDA）的含量和下调磷酸化p38MAPK（p-p38MAPK）的表达，增加超氧化物歧化酶（SOD）的含量和上调磷酸化细胞外调节蛋白激酶（p-ERK）蛋白的表达[8]。国内学者也通过研究发现，腹腔注射红景天苷可保护心肌缺血再灌注损伤模型大鼠，改善其急性心肌梗死后的心室重构，抑制心肌细胞纤维化，其机制分别与激活磷酯酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）信号通路和调控Wnt/β-catenin信号通路有关[9-10]。通过体外模拟人心肌细胞缺氧损伤模型的研究发现，红景天苷可提高心肌细胞的活性，减少其凋亡；其机制与诱导HIF-1α的表达，降低乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）和天冬氨酸转氨酶（AST）的释放，增加SOD的含量有关[11]。本课题组前期研究发现，红景天所含的5种单体成分红景天苷、酪醇、没食子酸、德钦红景天苷、草质素-7-O-（3′-β-D-葡萄糖）-α-L-鼠李糖苷对缺氧缺糖引起的心肌细胞损伤具有保护作用，其机制可能为上调HIF-1α的mRNA表达[12]。其他相关研究也报道了红景天苷对实验性大鼠心肌缺血损伤的保护作用，其机制涉及下调肌钙蛋白T和抑制心肌细胞凋亡等[13-14]。但红景天苷对心脏本身的电生理活动及传导过程的影响尚缺乏明确的研究证据。2红景天对神经系统的药理作用及其机制龙源期刊网藏医认为，长期生活在高原缺氧环境，机体对外界环境变化不能保持相对稳定的状态，而会表现出一系列的功能失调，如出现头疼、眩晕、昏厥、失眠、健忘、胸痹、腹胀、血证以及心悸等病症，急进高原者也可能出现高原脑水肿等危及生命的症状[13]。而红景天作为驻藏部队抗高原反应的主要食疗食品，有解热止痛、益气安神之功效，近年研究发现其对多种神经系统疾病具有一定的治疗作用。2.1对阿尔茨海默病（AD）的作用及其机制有研究通过建立转基因果蝇的AD模型，将浓度为2、6、20μmol/L的红景天苷与羽化24h的果蝇共同培养，结果发现红景天苷可延长果蝇的存活时间，增强果蝇的运动能力，其作用机制为激活PI3K/Akt信号通路[15]。另有研究通过侧脑室注射链脲佐菌素（STZ）诱发的大鼠AD模型发现，灌胃大花红景天提取液后可增加大鼠受损海马神经元的再生，保护神经干细胞，治疗神经退行性病变，其机制与降低β淀粉样蛋白水平和沉积、清除细胞内ROS，进而调控细胞的增殖和分化、抑制神经元细胞凋亡有关[16]。2.2对帕金森病（PD）的作用及其机制PD作为一种中枢神经系统退行性疾病，其主要特点为脑黑质致密部的多巴胺（DA）能神经元功能下降。在PD疾病的发展过程中，神经细胞中氧化与抗氧化平衡被打破，大量ROS生成，并引起内质网应激反应、细胞内Ca2+超载，进一步诱导细胞凋亡[17]。红景天及其活性化合物对这一进程具有改善作用。如体外研究证实，红景天苷可降低6-羟基多巴胺引起的DA能神经元细胞系SN4741和皮层神经元的细胞毒性，减轻细胞内的氧化应激反应，抑制细胞凋亡及减少内质网应激（ER）反应，从而保护神经元细胞，还可刺激大鼠间充质干细胞（rMSCs）分化DA能神经元[18-19]。通过动物实验发现，对Wistar大鼠灌胃红景天提取物后可预防1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）引起的神经元毒性，减轻大鼠氧化应激反应[20]。另有研究证实，红景天苷对MPTP诱发的C57BL/6小鼠PD模型具有改善作用，可作为一种良好的神经保护剂，其机制与调控ROS/一氧化氮（NO）相关的线粒体信号通路，抑制细胞凋亡、减轻氧化应激反应、保护线粒体有关[21]。但红景天及红景天苷临床应用的有效性和安全性仍需进一步研究。2.3对重度抑郁症（MDD）的作用及其机制MDD是一种常见的神经系统疾病，全球患病人数已达到3.5亿，由其引发的死亡人数也在逐年增加，常用化学药治疗效果有一定不足，因此近年来中医药在MDD防治方面的应用研究越发受到关注[22]。红景天作为一种植物性适应原类药物，能增强机体非特异性的防御能力，也表现出良好的抗抑郁作用，其机制与调控细胞应对不同环境的应激能力和影响神经递质受体等有关[23]。红景天通过抑制应激活化蛋白激酶（SAPK）/Jun氮端蛋白激酶（JNK）信号通路，改善应激状态下的精神表现，发挥抗抑郁活性，具有适应原样作用[24]。对处于恐惧环境下的成年小鼠，红景天苷可抑制其恐惧记忆的形成，发挥抗焦虑和抗抑郁的特性，表现出良好的适应原特性[25]。虽然与传统抗抑郁药物相比，红景天的抗抑郁活性相对较弱，但其副作龙源期刊网用较少，不易使机体产生耐药性[26]。由于红景天所具有的适应原样作用，其对抑郁症有很好的治疗效果，且可避免传统抗抑郁药物的不良反应及耐药性[27]。但其在临床治疗中的安全性和深层次机制仍需进一步研究。2.4对创伤性颅脑损伤的作用及其机制通过自由落体打击方法建立大鼠创伤性颅脑损伤模型，并在造模后立即腹腔注射40mg/kg的红景天苷，24h后观察发现经红景天苷干预可改善大鼠神经行为学评分并提高神经元活性，其机制与抗氧化应激、抑制神经元凋亡有关[28]。在小鼠大脑皮层创伤性损伤模型中也发现，腹腔注射20、50mg/kg红景天苷能显著改善小鼠行为学表现，减轻脑水肿和脑组织病理损伤，其机制与维持神经元线粒体完整性、抑制神经元凋亡和激活PI3K/Akt信号通路有关[29]。2.5对缺血性脑损伤的作用及其机制脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，并以前者为主。据统计，2016年全球急性缺血性脑卒中患者占了卒中患者总数的87%；预计在2030年，将会有1200万人死于缺血性脑卒中，治疗费用将上升至2亿元[30]。研究报道，红景天中的酪醇在20mg/kg的剂量下连续静脉注射5d，可減轻全脑缺血再灌注损伤模型大鼠症状，提高存活率和改善神经行为学表现；其机制与抑制海马神经元脂质过氧化反应有关[31]。红景天苷可通过抗氧化、激活核因子E2相关因子2（Nrf2）的表达、抑制细胞凋亡、抑制ROS的产生、维持线粒体膜电位等机制，起到改善局灶性脑缺血再灌注损伤的作用[32-35]。此外，酪醇和红景天苷还可改善大鼠脑缺血后的记忆功能损伤，增加缺血组织的血流供应[36]。本课题组研究发现，红景天及红景天苷均可通过抑制脑细胞线粒体膜转运孔的开放、降低细胞内Ca2+离子浓度、上调Bcl-2表达以及下调胱天蛋白酶3（Casp