课件----糖皮质激素

糖皮质激素发展历史：1855年人们就确定了肾上腺以及某些相关功能1927年Rogoff(罗格夫)和stewart(斯图尔特)用肾上腺匀浆提取物为切除肾上腺的狗进行静脉注射试验，证明了肾上腺皮质激素的存在1935年第一个糖皮质激素药物（可的松）上市1946年美国默克研究实验室L.H.Sarett首次人工合成了可的松(Cortisone)1948年糖皮质激素首次被用于一例类风湿关节炎的病人，并取得极好的临床疗效1956年合成的糖皮质激素达7000种之多糖皮质激素生理效应广泛，主要用于抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克和免疫抑制，其应用涉及临床多个专科。临床应用的随意性较大，不合理应用较为普遍、滥用现象严重。2011.2《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》。应用糖皮质激素要非常谨慎。正确、合理应用糖皮质激素是提高其疗效、减少不良反应的关键。·糖皮质激素为加强糖皮质激素类药物的临床应用管理，促进临床合理用药，保障医疗质量和医疗安全，卫生部委托中华医学会组织专家制订了《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》。卫生部办公厅关于印发《糖皮质激素类药临床应用指导原则》的通知（卫办医政发〔2011〕23号）糖皮质激素类药物临床应用指导原则第一章糖皮质激素临床应用的基本原则一、糖皮质激素治疗性应用的基本原则二、糖皮质激素在儿童、妊娠、哺乳期妇女中应用的基本原则第二章糖皮质激素临床应用管理一、管理二、落实与督查第三章糖皮质激素的适用范围和用药注意事项一、适用范围二、不良反应三、注意事项第四章糖皮质激素在不同疾病中的治疗原则返回第一部分：糖皮质激素的基础知识肾上腺结构：肾上腺是人体重要的内分泌器官，位于肾的上方，左右各一，共同为肾筋膜和脂肪组织所包裹。左肾上腺呈半月形，右肾上腺为三角形。两侧共重10-15克。腺体分肾上腺皮质和肾上腺髓质两部分，周围部分是皮质，内部是髓质。肾上腺皮质肾上腺皮质较厚，位于表层，约占肾上腺的80%，从外往里可分为球状带、束状带和网状带三部分。球状带15%束状带78%网状带7%髓质肾上腺髓质髓质位于肾上腺的中央部，周围有皮质包绕。肾上腺髓质分泌肾上腺素和去甲肾上腺素，合成原料主要为酪氨酸，其合成过程为：酪氨酸→多巴→多巴胺→去甲肾上腺素→肾上腺素。髓质中肾上腺素与去甲肾上腺素的比例大约为4：1。肾上腺素主要是作用于心肌，使心跳加快、加强；后者的主要作用是使小动脉平滑肌收缩，从而使血压升高。皮质调节系统下丘脑-垂体前叶-肾上腺ＣＲＨ：促肾上腺皮质激素释放激素，ACTH：促肾上腺皮质激素HPA反馈调节通路：正反馈调节CRH：促进垂体前叶分泌ACTH；ACTH：促进肾上腺合成、分泌糖皮质激素，维持肾上腺的正常形态和功能。负反馈调节长负反馈：糖皮质激素抑制下丘脑分泌CRH垂体前叶分泌ACTH短负反馈：ACTH可抑制自身与CRH的释放糖皮质激素分泌的节律性：8-10am最高，22点至深夜1点最低；在清晨前后各2小时的时间内，分泌量约为全日量的一半应激状态下氢化可的松的分泌量达正常的10倍一般服用时间：每日早晨8点给药隔日给药：每隔日上午8点服药糖皮质激素受体(GR)：C端：与GCS结合功能区：转录性基因的活化及其他转录因子有关中央两个锌指：各结合4个半胱氨酸，为DNA结合区激素结合功能区：与进入核内及形成二聚体有关由约800个氨基酸构成肾上腺素的基本结构：必须基团：基本结构为甾核C3的酮基C4-5的双键C20的羰基肾上腺皮质激素基本结构盐皮质激素的化学结构C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联糖皮质激素化学结构C17上有-OH，C11上有=O或-OH糖皮质激素构效关系（1）C1和C2引入双键：糖代谢和抗炎作用增强，水盐代谢作用减弱。如可的松→泼尼松、氢化可的松→泼尼松龙。（2）C6引入甲基：糖代谢和抗炎作用增强，水盐代谢作用减弱。泼尼松龙→甲尼松龙（3）加氟：泼尼松龙C9加氟，C16加a-羟基→曲安奈德；C16加a-CH3、β-CH3→地塞米松、倍他米松；抗炎作用增强，几乎无水盐代谢作用。（4）C9a-氯取代a-氟，并制成二丙酸酯，即为倍氯米松，其抗炎作用比倍他米松强且持久。（5）酯化C21羟基，可使作用时间明显延长。C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱糖皮质激素的体内过程·90%以上与血浆蛋白结合——77%与皮质激素结合球蛋白（CBG）结合，15%与白蛋白结合雌激素↓，肝、肾功能↓时、游离↑，易致不良反应。主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由肾脏排出。可的松和泼尼松需在肝内转化为氢-考和泼尼松龙后才能发挥作用，严重肝病时只宜用的如氢-考或泼尼松龙。与肝酶诱导剂合用时需加大GCS用量。糖皮激素的分类：按作用持续时间分类·短效药物——作用时间为8-12小时氢化可的松、可的松·中效药物——作用时间为12-36小时泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙·长效药物——作用时间为36-54小时地塞米松、倍他米松按给药途径分类·口服、注射、吸入、局部外用激素名称血浆半衰期(h)生物半衰期(h)HPA轴抑制时间(天)短效可的松0.58-121.25-1.50氢化可的松1.68-121.25-1.50中效泼尼松2.6-318-361.25-1.50泼尼松龙2-418-361.25-1.50甲泼尼龙2-318-361.25-1.50长效地塞米松3-636-542.75倍他米松3-636-543.25常用GCs药物比较GCs的半衰期比较特点短、中效激素用于抗炎治疗，HPA轴抑制作用相对较弱，长期服用疗效稳定，可以长期使用。长效激素生物半衰期长，HPA轴抑制作用长而强，不宜长期使用抗炎治疗指数高，用药剂量小适合短期使用可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的场合糖皮激素的生理作用：生理剂量糖皮质激素是维持生命所必须的,影响糖、蛋白质、脂肪、水、电解质等物质代谢过程及种组织器官的功能。糖代谢--机体调节糖代谢的重要激素之一，升血糖升高血糖的机制：1、促进糖异生：抑制外周组织对葡萄糖的利用，提供糖异生所需底物，促进糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量。2、减慢葡萄糖氧化分解过程。3、减少对葡萄糖的利用。肾上腺糖皮质激素过多可出现类固醇性糖尿病,缺乏则可发生低血糖反应蛋白质代谢——加速分解代谢，抑制合成促进蛋白质分解代谢抑制蛋白质合成，导致负氮平衡长期过量的肾上腺糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合延缓，皮肤变薄，影响儿童生长脂肪代谢——主要促进脂肪的重新分布。促进脂肪分解--直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素的脂肪分解，增加血中游离脂肪酸含量另一方面升高血糖后刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成，增加体内总脂肪量超生理浓度的肾上腺糖皮质激素可改变体脂分布，致使脂肪重新分布在面部、上胸部、颈背部、腹部和臀部，形成向心性肥胖。表现为满月脸、水牛背。水和电解质代谢生理浓度促进钠再吸收和钾、钙、磷排泌，有较弱的肾上腺盐皮质激素样保钠排钾作用肾上腺糖皮质激素过多时与11-羟类固醇脱氢酶结合达饱和,故可与盐皮质激素受体结合，促进远肾曲小管钠、钾交换，导致水、钠潴留和钾丢失肾上腺糖皮质激素过多使组织蛋白质分解增强,使钾从细胞内释出减少小肠对磷、钙的吸收和抑制肾小管的重吸收，使钙、磷排泌增加。长期服用易造成骨质疏松。临床药理作用——四抗一抑制（抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克、免疫抑制）1.抗炎作用对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等）炎症初期红、肿、热、痛症状减轻;炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成抗炎作用机制（1）抑制炎性介质的产生与释放①增加淋巴细胞合成脂皮质蛋白,抑制磷脂酶A2。导致炎性介质PGs前列腺素(扩管)与LTs白三烯(趋化)生成减少；②抑制NO合酶的基因转录——减少NO的产生，抑制COX-2——减少PGs的产生③诱导血管紧张素转化酶（ACE），降解缓激肽GCS抗炎作用机制（2)抑制细胞因子的产生GCS抑制IL-1,2,5,6,8（单核细胞产生的多肽）;肿瘤坏死因子-a,GM-CSF（粒细胞集落刺激因子）等细胞因子的分泌，并影响其生物效应(3)抑制粘附因子的产生(ICAM-1,E-选择素等);从转录水平直接抑制粘附分子的产生通过细胞因子反应性作用(4)对炎症细胞凋亡的影响2、免疫抑制作用与抗过敏作用免疫抑制作用——细胞免疫和体液免疫诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）;抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原抑制核转录因子NF-KB活性（减少炎性细胞因子的生成）;抗过敏作用抑制抗原-抗体反应抑制肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、缓激肽等过敏性物质。3、抗毒抗休克作用抗休克扩张痉挛收缩的血管，改善微循环；增强心肌收缩力，心输出量增加;抑制炎性因子产生，降低血管对炎症因子敏感性稳定溶酶体膜，减少蛋白水解酶的释放抗毒提高机体对细菌内毒素的耐受力，但对外毒素无作用。4、允许作用(permissiveaction)糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件；如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；增强胰高血糖素的升血糖作用5.其他作用血液与造血系统刺激骨髓造血：红细胞、血红蛋白、血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；提高中性白细胞数量，但其功能下降；促进血细胞从外周向淋巴组织重新分布：血液中淋巴细胞、嗜酸，碱性粒细胞数量减少中枢神经系统减少脑中γ–氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性;消化系统胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化大剂量可诱发或加重溃疡骨骼骨质脱钙，骨质疏松不良反应1.医源性肾上腺皮质萎缩功能减退症2.医源性肾上腺皮质功能亢进（表现为满月脸、向心性肥胖、皮肤变薄、高胆固醇血症、高血糖、糖尿、肌肉萎缩无力、骨质疏松、多毛、痤疮、易受感染、低血钾、浮肿与高血压等）一般停药后可自行恢复。机理：主要与影响体内物质代谢有关。3.代谢—糖尿病，Cushing’s（库欣）综合征(皮质醇增多症)，脂代谢异常4.心血管系统—高血压、血栓形成、血管炎5.消化系统—消化性溃疡，消化道出血，胰腺炎（诱发血清淀粉酶）6.中枢神经系统—减少脑中γ–氨基丁酸的浓度，提高中枢神经系统兴奋，可诱发精神失常和癫痫。7.免疫系统—广泛抑制，潜在病毒激活8.骨骼肌肉系统—骨质疏松和骨坏死，肌肉萎缩，生长停滞GCS诱发溃疡机制(1)胃酸分泌增加:可致胃腺G细胞增生,数目增加,胃泌素水平升高,最终胃酸分泌增加(2)胃蛋白酶、胰液和其他消化酶的分泌增加,促进胆汁合成和分泌(3)胃黏液分泌异常:可使胃黏液生成减少，GCs抑制蛋白质的合成，致黏液糖蛋白生成减少，胃粘膜屏障受损。(4)抑制胃黏膜上皮细胞的再生(5)GCs炎症介导：GCs抑制前列腺素的合成：正常的前列腺素具有胃黏膜保护作用。（非甾体抗炎药诱发溃疡）返回○9.肾脏—保钠、排钾、排钙、排磷10.皮肤—痤疮、青斑，毛细血管扩张，多毛，伤口愈合延迟11.眼—使眼内压增高诱发青光眼，白内障GCs副作用糖皮质激素的禁忌•严重精神病和癫痫；•活动性消化性溃疡；•骨折、创伤修复期；•肾上腺皮质功能亢进；•严重高血压，糖尿病•抗菌药不能控制的感染等第二部分：糖皮质激素的临床应用糖皮质激素临床应用1、替代疗法：急慢性肾上腺皮质机能减退症（addison’ssyndrome（阿狄森氏综合症）,肾上腺危象）脑垂体前叶机能减退症肾上腺次全切除2、严重感染或炎症反应（合用足量抗生素）严重细菌性疾病如中毒性细菌性痢疾、暴发型流行性脑脊髓膜炎、重型肺炎等，在有效抗生素治疗同时，进行辅助治疗病毒性疾病如急性重型肝炎、人禽流感等重度慢性阻塞性肺疾病急性加重、严重急性呼吸综合征(SARS)，作为辅助治疗避免滥用：感染性疾病在使用糖皮质激素类药物治疗时，要注意严格掌握适应证。1、糖皮质激素会改变原有的热型的临床表现——延误诊断和疗效判断。2、长期应用还将加重原有的感染性疾病或诱发二重感染并发症——延误必要的治疗3、一般情况下只主张在严