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第三章单基因疾病的遗传系谱（pedigree)从先证者入手，追溯调查其所有家族成员（直系、旁系亲属）的某种遗传病（或性状）分布及婚姻、生育等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。先证者（proband）是家族中第一个被医生或遗传研究者发现的某种遗传病患者或具有某种性状的成员。第一节系谱与系谱分析常用系谱符号第二节常染色体显性遗传病的遗传一种疾病，其致病基因是显性基因，并且位于1～22号常染色体上，则其遗传方式为常染色体显性遗传，这种疾病称常染色显性遗传病（autosomaldominantdisease，AD）。常染色体显性遗传由于人类的致病基因最初都是由正常基因（野生型基因）突变而来的，所以其频率很低，多介于1％～1‰之间。故常染色体显性遗传病患者常有杂合（Aa）的基因型，很少见到纯合（AA）基因型患者。婚配类型与子代发病风险常染色体显性遗传完全显性遗传（completedominantinheritance）杂合子（Aa）的表现型和纯合子（AA）的表现型完全一样，称完全显性遗传。常染色体完全显性遗传的特征常染色体显性遗传4.双亲无病时，子女一般不会发病。3.连续传递。2.患者同胞中有1/2发病，男女患病几率均等。1.患者双亲中必有一方患本病，而且常常是杂合子（Aa）。常染色体显性遗传常染色体显性遗传病的遗传特征第三节常染色体隐性遗传病的遗传一种疾病是由于位于常染色体上的隐性致病基因的纯合（aa）而导致发病，其遗传方式为常染色体隐性遗传，这种疾病称常染色体隐性遗传病（autosomalrecessivedisease,AR）。常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传AR杂合子（Aa）本身并不发病，但携带有致病基因并能将该基因传递给后代，称携带者。AR家系中最常见的婚配类型是两个携带者婚配。所生子女中，将有1/4的个体患病；表现型正常的子女中，有2/3的可能是携带者。婚配类型与子代发病风险常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传的遗传特征1.患者的双亲表型正常，但都是携带者。2.患者同胞中约1/4发病，男女发病机会均等。3.不连续传递。4.近亲婚配的子代中发病风险增高。常染色体隐性遗传二、近亲结婚明显提高AR病的发病风险近亲婚配指3～4代之内有共同祖先的个体之间的婚配，他们之间可能从共同祖先传来同一个基因，所以具有相同基因的可能性较一般人要高得多。其子女隐性致病基因纯合的机会和发病风险均增高。亲缘系数(coefficientofrelation-ship)指两个有共同祖先的个体在某一基因座上具有相同等位基因的概率。影响单基因遗传病分析的因素亲属之间的亲缘系数─────────────────────────亲属级别亲属亲缘系数─────────────────────────一级亲属父母与子女、同胞1/2二级亲属(外)祖父母与(外)孙代伯、叔、姑、与侄代1/4舅、姨、与甥代三级亲属堂兄妹姑表兄妹1/8姨表兄妹─────────────────────────影响单基因遗传病分析的因素Hardy–Weinberg遗传平衡定律：p+q=1p：基因A的频率q：基因a的频率p2+2pq+q2＝1p2：基因型AA的频率q2：基因型aa的频率2pq：基因型Aa的频率短指症的基因频率p=0.01~0.001，q≈1杂合子患者(Aa)的频率2pq=2×0.01~0.001=0.02~0.002=1/50~1/500纯合子(AA)的频率p2=0.0001~0.000001影响单基因遗传病分析的因素第四节X连锁显性遗传病的遗传一种疾病的致病基因是显性基因，并且位于X染色体上，这类遗传病叫X连锁显性遗传病（X-linkeddominantinheritancedisease，XD）。如抗维生素D性佝偻病。X连锁显性遗传男性患者与正常女性婚配后，儿、女发病风险？女性杂合子（XAXa）患者与正常男性婚配后，儿、女发病风险？一般情况下，男性患者病情较重，为何？女性患者：XAXA，XAXa男性患者：XAY群体中女性、男性发病率各如何？X连锁显性遗传因为女性的两条X染色体上任何一条有致病基因（XAXA或XAXa）都将会发病，而男性只有一条X染色体，所以女性发病率为男性发病率的两倍。X连锁显性遗传的遗传特征1.女性患者多于男性患者。2.患者的双亲中，有一方是本病患者。3.男患者后代中，女儿都发病，儿子都正常。女性患者后代中，儿、女将各有1/2可能发病。4.连续传递。X连锁显性遗传第五节X连锁隐性遗传病的遗传一种疾病的致病基因是隐性基因，并且位于X染色体上，这类遗传病叫X连锁隐性遗传病（X-linkedrecessiveinheritancedisease，XR）。X连锁隐性遗传3.患者的兄弟、舅父、姨表兄弟、外甥有患病的风险。X连锁隐性遗传XR遗传的遗传特征1.群体中男患者远多于女患者，系谱中往往只见男患者。2.双亲无病时，儿子可能发病，其致病基因是从携带者母亲传来，将来只能传给女儿，即有交叉遗传。第六节Y连锁遗传（Y-linkedinheritance）Y连锁遗传一.不完全显性(半显性遗传)杂合子（Aa）患者的表型介于显性纯合子（AA）患者和隐性纯合子（aa）正常人之间，称为不完全显性遗传（incompletedominantinheritance）。如软骨发育不全症。影响单基因遗传病分析的因素第七节影响单基因遗传病分析的因素二、共显性遗传ABO血型系统基因型和遗传特征────────────────────────基因型红细胞表面抗原血清中抗体血型────────────────────────IAIA、IAiAβAIBIB、IBiBαBIAIBA、B─ABii─αβO————————————————————————影响单基因遗传病分析的因素iiIAi×IBiIAIB×ii不同基因型的婚配类型如下：iIAIBiIAIBiIAIBIAiIBiIBiIAi影响单基因遗传病分析的因素三、延迟显性（delayeddominance）杂合子（Aa）幼年时期致病基因（A）并不表达，达到一定年龄后，其作用才表达出来。例如：家族性多发性结肠息肉影响单基因遗传病分析的因素杂合子（Aa）在不同条件下，可以表现为显性，也可以表现为隐性，使这种显性遗传方式有些不规则，称为不规则显性遗传（irregulardominantinheritance）。不规则显性是由于遗传背景和环境因素相互作用，使基因在表达过程中出现不同的外显率。影响单基因遗传病分析的因素四、不规则显性遗传外显率（penetrance)是指群体中有致病基因的个体，表现出相应病理表型人数的百分率。如果有致病基因的个体100％表现出相应的表型，就称为完全显性遗传。未外显的个体称为钝挫型（forme-fruste）。钝挫型个体虽然表型正常，但携带有致病基因，仍可将致病基因按1/2的机率传给下代。影响单基因遗传病分析的因素五、表现度（expressivity）指一种致病基因的表达程度，可以有轻度、中度和重度的不同，称为可变的表现度。并指的表现度影响单基因遗传病分析的因素六、基因的多效性初级效应：基因产物直接或间接控制和影响了不同组织和器官的代谢功能，如半乳糖血症；次级效应：在基因初级效应的基础上通过连锁反应引起的一系列，如镰状细胞贫血。影响单基因遗传病分析的因素七、遗传异质性表型相同而基因型不同的现象称为遗传异质性（heterogeneity）。例如：抗维生素D佝偻病，除了X连锁显性基因决定外，还有常染色体显性和隐性型的。影响单基因遗传病分析的因素八、同一基因可产生显性或隐性突变β珠蛋白基因β+-Houston-地中海贫血，AD127位密码子突变126位密码子突变β+-E-地中海贫血,AR影响单基因遗传病分析的因素九、遗传早现(anticipation)：疾病在世代的发病过程中存在发病年龄逐渐提前或病情逐代加重的情况。遗传性小脑性共济失调影响单基因遗传病分析的因素根据孟德尔的遗传定律，当一个性状从亲本传给子代，无论携带这个性状的基因或染色体来自父方或母方，所产生的表型效应是相同的。但是目前发现同一种染色体（或基因）的改变由于不同性别的亲本传给子女时可以引起不同的表型这种现象称为遗传印记或亲代印记(parentalimprinting)。影响单基因遗传病分析的因素十、遗传印记（geneticimprinting）十一、从性遗传（sex-conditionedinheritance）是位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。早秃影响单基因遗传病分析的因素十二、限性遗传（sex-limitedinheritance）指基因位于常染色体或性染色体上，由于性别限制，只在一种性别得以表现，而在另一性别完全不能表现。例如，子宫阴道积水由常染色体隐性基因决定，因此，女性只有在纯合子才表现相应症状，男性虽有这种基因但不能表现该性状，然而这些基因都向后代传递。影响单基因遗传病分析的因素十三X染色体失活赖昂假说Lyonhypothesis1.间期细胞核中,正常女性的两条染色体中只有一条有转录活性,另一条则失活呈异固缩状态,形成X染色质。2.X染色质失活发生在胚胎发育的早期。3.X染色质失活表现出失活前的随机性和失活后恒定性。拟表型由于环境因素的作用使个体产生的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型（phenocopy），或称表型模拟。要点1.单基因遗传病的类型2.基本概念3.AD、AR、XD、XR的遗传（系谱）特点4.亲缘系数和亲属级别5.近亲婚配子女发病风险的计算6.影响单基因病分析的因素