晚期肝癌治疗进展

晚期肝癌治疗进展安徽省肿瘤医院胡长路2016.12.11目录我国肝癌治疗现状进展肝癌化疗治疗进展晚期HCC靶向治疗肝癌免疫治疗研究进展2015CACancerJClin:(2012)肝癌发病率和死亡率仍居前列1,2肝癌现居中国恶性肿瘤死亡原因的第二位，中国肝癌发病率和死亡率均占全球50%以上，78%的患者伴有乙肝为主的肝病2。我国肝细胞癌患者的发病特征为：确诊时大多数肝细胞癌患者已达BCLC中晚期（81%）378%的肝细胞癌患者伴有肝脏疾病（以乙肝为主）41.GLOBOCAN2012（IARC）SectionofCancerinformation.2.LindseyA.Torre,MSPH;FreddieBrayetal.CACANCERJCLIN2015;00:00–003.FerlayJ,SoerjomataramIetal.GLOBOCAN2012v1.0,CancerIncidenceandMortalityWorldwide:IARCCancerBaseNo.11[Internet].Lyon,France:InternationalAgencyforResearchonCancer;2013.Availablefrom:我国肝癌发病率和死亡率高37.6346.647.7967.9173.33050100结直肠癌肝癌食管癌胃癌肺/支气管癌19.1[VALUE]42.249.861.02050100结直肠癌食管癌肝癌胃癌肺/支气管癌大部分肝癌患者初诊时已为中晚期，丧失根治手术机会1.911.272.9553.5530.330期A期B期C期D期80.0623.400%30%60%90%指南推荐临床肝癌是一种全身性疾病多学科治疗是HCC发展方向-联合治疗可能是更好的选择TACE分子靶向治疗外科手术系统化疗免疫治疗抗病毒治疗消融治疗局部治疗：肝切除消融治疗放疗全肝治疗：肝移植TACE抗病毒治疗全身治疗：分子靶向治疗免疫治疗系统化疗中医中药中医中药放疗HCC的内科系统治疗HCC：系统治疗的范畴生物治疗分子靶向治疗化疗保肝、抗病毒治疗中药治疗支持对症治疗目录我国肝癌治疗现状进展肝癌化疗治疗进展晚期HCC靶向治疗肝癌免疫治疗研究进展HCC化疗方案发展历程1940s1950-1970s1970-1980s2000s1980-1990s肝癌化疗发展历程刘新春等。实用抗肿瘤药物治疗学(M),北京.人民卫生出版社.2002.305-413•从20世50年代起，化疗应用于肝癌治疗，5-Fu是第一用于肝癌化疗药物•从20世70年代起，ADM成为肝癌化疗标准用药•70年代末ADM+5-FU联合方案应用于肝癌治疗•从20世80年代起，多数化疗药物均用于肝癌化疗•肝癌联合化疗方案日趋成熟，进一步提高肝癌临床疗效•21世纪初，开始术后辅助化疗•化疗与介入、靶向药物联合应用系统化疗单药化疗—有效率低作者,杂志,年化疗药物患者人数缓解率(%)Johnsonetal.Lancet1978多柔比星4432Sciarrinoetal.Cancer1985多柔比星1090Halmetal.AnnOncol2000聚乙二醇多柔比星160Meliaetal.Cancer1983依托泊苷2413Hochsteretal.Jclinoncol1985表柔比星1817Laietal.CancerChemotherPharmocol1989米托蒽醌200Falksonetal.Cancer1987顺铂3517Chaoetal.BrJCancer1998紫杉醇200Pattetal.Cancer2004卡培他滨3711Yangetal.Cancer2000吉西他滨2818Fuchsetal.Cancer2002吉西他滨300O’Reillyetal.Cancer2001伊立替康147Stuartetal.Cancer1999诺拉曲塞268Mok,etal.CancerChemotherPharmocol1999诺拉曲塞vs多柔比星37/170Gishetal.Jclinoncol2007诺拉曲塞vs多柔比星4441.4vs4.0Leungetal.AmSocClinOncol2002T1380672110Poseyetal.Jclinoncol2005T138067vs多柔比星169/170—Falcon-Lizarasoetal.ProAmSocClinOncol2004伊罗夫文297Yen,etal.AmJClinOncol.2008奥沙利铂360有效率较低且未证实有生存获益联合化疗—疗效提高，但毒副反应大作者,杂志,年化疗药物患者人数缓解率(%)Al-Idrissietal.Hepatogastroenterology1985多柔比星+5-FU+丝裂霉素c4013Ravryetal.CancerTreatRep1984多柔比星+博来霉素6016Jietal.KoreanJInternMed1996顺铂+干扰素3013.3Bobbio-Pallavicinietal.EurJCancer1997表柔比星+依托泊苷3639Leungetal.ClinCancerRes1999PIAF5026Pattetal.JClinOncol20035-FU+干扰素2814Taiebetal.Cancer2003吉西他滨+奥沙利铂2119Leeetal.CancerChemotherPharmacol2004顺铂+多柔比星3718.9Ikedaetal.Cancer2005米托蒽醌+5-FU+顺铂5127Yeoetal.JNatlcancerInst2005PIAFvs多柔比星94/9420.9vs10.5*Boigeetal.BrJCancer.2007卡培他滨+奥沙利铂(XELOX)506.8Uhmetal.CancerChemotherPharmacol.2009奥沙利铂+多柔比星3215.6联合化疗PIAF：顺铂+干扰素+多柔比星+5-FU*P=0.058•化疗联合方案提高HCC治疗的临床有效率•但化疗联合方案的研究样本量较小，毒副作用较大，且多为II期研究，目前尚缺乏有力的循证证据支持全球HCC系统性化疗大型RCT研究•截止2005年，10项大型RCT对HCC系统性化疗进行评价临床研究，其结果均无生存获益(1iiA)11.Lopezetal.AlimentPharmacolTher23,1535–1547三大临床研究奠定肝癌内科治疗基础EACHOrientalSHARP设计：主要针对中国HCC患者EACH研究主要是为中国患者而设计的，是基于中国已经进行的FOLFOX4方案的I期、Ⅱ期的研究结果样本量计算时采用的疗效假设，亦源于FOLFOX4I期和Ⅱ期研究和临床实践中所取得的经验在总试验人群中，中国人群将占绝大多数（7５%），也是EACH研究的主要观察人群考虑我国临床试验法规要求以及亚洲其他国家的医疗需求，EACH研究包括了韩国和泰国，以便能够获得批准，探索有效的化疗方案。EACH研究:患者的地区分布韩国（52例）泰国（40例）中国台湾（20例）中国大陆（259例）70%11%14%5%EACHStudyDesignPhaseIII,randomized,open-labelstudyinmainlandChina,Taiwan,KoreaandThailandArmA(FOLFOX4)-OXA85mg/m2i.v.h0–h2Day1-LV200mg/m2i.v.h0–h2Day1-5FU400mg/m2i.v.bolusDay1,then600mg/m2over22hoursinDay1&2,every2weeksArmB(Doxorubicin)-Doxorubicin50mg/m2i.v.onDay1,every3weeksTreatmenttobecontinueduntilprogression,toxicity,deathoreligibilityforresectionRandomization(N=371)N=184N=187Stratification-Countryorarea-Diseasestatus-BCLCstage结果：中国患者群ITT分析（305事件）中国患者FOLFOX4(n=140)DOX(n=139)P值HR(95%CI)mOS,months(95%CI)5.9(4.8,6.9)4.3(4.0,5.1)0.02810.754(0.580,0.980)mPFS,months(95%CI)*2.7(2.1,3.3)1.7(1.6,2.2)0.00030.549(0.451,0.782)RR8.6(4.5,14.5)1.4(0.2,5.1)0.0064N/A*Atthepost-hoccut-offdateforanalysis(31Dec2009)DCR47.126.60.0004N/A研究终点FOLFOX4(N=183)DOX(N=174)P值mOS(moths，95%CI)6.47(5.33,7.03)4.90(4.20,6.03)0.0425mPFS(months，95%CI)2.97(2.53,3.67)1.80(1.67,2.43)0.0003RR(95%CI)8.70(5.05,13.74)2.76(0.36,6.13)0.0142DCR(95%CI)53.26(45.78,60.64)32.62(25.96,39.84)0.0001结果：全部患者ITT分析（305事件）*Atthecut-offdateforanalysis(31Dec2009)FollowUpofITTPts:OSshowedsignificantdifferencein305eventsOverallsurvivalrate*Stratifiedlog-ranktestMonthsFOLFOX4(N=184)DOX(N=187)P-value*MedianOS(months)(95%CI)6.47(5.33,7.03)4.90(4.20,6.03)0.0425S.Thongprasert,etal,ASCO-GI2011OverallsurvivalinITTOverallsurvivalrate*Stratifiedlog-ranktestMonthsFOLFOX4(N=184)Doxorubicin(N=187)P-value*MedianOS(months)(95%CI)6.40(5.30,7.03)4.97(4.23,6.03)0.0695Analysisat266eventsS.Thongprasert,etal,ASCO-GI2011该项研究主要是针对中国人群设计的，已成功地达到了预设的所有疗效指标；没有发现含OXA的FOLFOX4方案引起新的不良反应,即:与DOX相比，FOLFOX4方案明显提高了晚期HCC患者的RR、DCR、mPFS和mOS;特别是中国的晚期HCC患者获益更明显；不良反应与治疗结直肠癌一致，易于处理，患者耐受性好，安全性高EACH研究：结论国家规范:HCC系统化疗的适应证目前认为，HCC是对含OXA等新一代化疗方案具有一定敏感性的肿瘤。对于没有禁忌证的晚期HCC患者，系统化疗明显优于一般性支持治疗，不失为一种可选择的治疗方法。系统化疗的主要适应证：合并有肝外转移的晚期患者；不适合进行栓塞化疗者，如肝脏弥漫性病变或肝血管变异合并门静脉主干或者有下腔静脉瘤栓者；多次进行TACE后,肝血管阻塞和/或介入治疗后复发的患者。当然,在进行系统化疗时，应当严格掌握其临床适应证，及时评估疗效，密切监测和防治不良反应。小结●从20世纪50年代起，化疗开始用于肝癌治疗●多数化疗药物(如5-FU、DDP、吉西他滨、紫杉醇)进行了很多临床研究尝试但单药化疗疗效不佳，症状缓解率低，联合化疗未见生存期的