胃癌全身治疗的新思路

流行病学Datasource:GLOBOCAN2012我国是胃癌的高发地区，2012年新发病例约40万居所有恶性肿瘤的发病和死亡率的第二位发病率死亡率597,182(27.1%)325,166(14.7%)418,061(19.0%)54,719(2.5%)25,583(1.2%)17,160(0.8%)47,984(2.2%)197,472(9.0%)139,416(6.3%)383,203(17.4%)743,452(24.3%)65,778(2.1%)66,466(2.2%)73,188(2.4%)187,213(6.1%)223,306(7.3%)253,427(8.3%)394,770(12.9%)404,996(13.2%)652,842(21.3%)发病率/10万0204060肺癌胃癌肝癌结直肠癌食管癌乳腺癌子宫癌肾癌白血病其他与未明确胃癌主要治疗手段化疗手术生物免疫治疗等分子靶向治疗放疗局部治疗治疗策略新辅助治疗辅助治疗早期或部分局部晚期(可手术)姑息/挽救性治疗放疗化疗放疗化疗晚期(复发或转移)手术放疗化疗一线/二线/三线靶向治疗免疫治疗胃癌化疗药物的发展第一代不含铂方案（60-80年代）•5FU单药•ELF•FAM•FAMTX•5FU为基础不含铂方案第二代含铂方案（80-90年代）•EAP•FLEP•PELF•FP•ECF•5FU为基础的含铂方案第三代新药(00年代)•紫杉醇•多西他赛•奥沙利铂•卡培他滨•替吉奥（S-1）•伊立替康•DCF/XELOX•FOLFIRI/FOLFOXNCCN胃癌化疗重要依据新辅助化疗：MAGICinNEJM(Cunningham,2006)术后辅助化疗：ACTS-GC(S-1),CLASSIC(XELOX)术后化放疗：INT116(SWOG9008)进展期或转移性治疗:紫杉类：TAXV325；OXA/CAPE：REAL2，ML17032(韩国)IRI的应用:TAXV306,FFCD9803；S1的应用：SPIRITS,FLAGS,START靶向药物：曲妥珠单抗:ToGA；雷莫芦单抗:REGARD,RAINBOW;阿帕替尼胃癌新辅助化疗ECF：MAGICDDP+5FU:一项法国III期临床研究MAGIC:奠定可切除胃癌新辅助化疗地位主要研究终点：OS次要研究终点：PFS，降级评估可切除的胃腺癌或胃食管结合部癌或低位食管癌患者（n=503）3周期ECF+手术+3周期ECF（n=250）单纯手术（n=253）RCunninghametal,NEJM,2006MAGIC:新辅助化疗显著延长总生存（OS）5年生存率38%VS23%MAGIC研究重要性：MAGIC研究奠定了围手术期化疗在局部进展期胃癌中地位,5年生存率从23%上升至38%对于局部进展期胃癌患者，围手术期化疗可以实现肿瘤降期，提高手术切除率，减少术后复发转移，延长患者生存期，减少围手术期并发症等尤其适用于年轻，PS评分好，胃食管结合部胃癌（EGJ）推荐ECF(1类)及其衍生方案(2A类)作为围手术期化疗方案法国FFCD多中心III期临床研究：CF用法：DDP100mg/m2,d1;5FUciv,800mg/m2/d,d1-5;q28d主要研究终点：OS次要研究终点：PFS可切除的胃食管结合部癌或低位食管癌患者（n=224）2-3周期CF+手术+3-4周期CF（n=113）单纯手术（n=111）RYchouMetal,JCO,2011法国FFCD多中心III期临床研究：OverallsurvivalRelapse-freesurvival新辅助治疗组较单纯手术OS和DFS显著延长围手术期化疗ECFECF衍生方案DDP+5FU新辅助5-Fu、奥沙利铂和多西他赛（FLOT）对比表柔比星，顺铂和5-Fu（ECF）在局部进展，可切除的胃癌和GEJ的病理学反应FLOT4III期研究中部分数据（进行中）FLOT：多西50mg/m2/d1;5FU2600mg/m2/d1;LV200mg/m2/d1，奥沙85mg/m2/d1,q14ECF(X):表柔50mg/m2/d1;5FU200mg/m2/d1（希罗达1250mg/m2/d1-14）顺铂60mg/m2/d1,q21主要研究终点：R0切除率次要研究终点：pCR、肿瘤组织分级改变胃、胃食管结合腺癌，T2-4和/或N+（n=714）4周期FLOT+手术+4周期FLOT3周期ECF（X）+手术+3周期ECF（X）R2015，ASCOFLOT4III：FLOT比EC/XF病理缓解率更高11.614.1胃癌术后辅助化疗术后辅助S-1单药：ACTS-GC术后辅助XELOX联合：CLASSIC术后辅助放化疗：INT0116，ARTIST胃癌术后辅助化疗背景胃癌手术切除后复发率高（40%-80%）辅助化疗旨在减少复发率；然而目前没有普遍接受的辅助化疗方案INT-0116和MAGIC分别表明术后放化疗和围手术期化疗具有生存获益在亚洲，有医生认为这些研究中手术做的不够彻底手术技术D2切除术是亚洲胃癌治疗的标准，最近也被推荐用于欧洲INT-0116和MAGIC试验未强制进行D2切除许多专家认为D2切除术并不需要术后放疗和围手术期化疗在CLASSIC研究之前，只有S-1显示在D2切除后进行辅助化疗可明显获益，但单药化疗效果仍受质疑NCCN指南英文版：术后辅助化疗术后辅助化疗5FUXELOXXELODA+DDPACTS-GC:手术vs术后+S-1单药辅助化疗分层因素：不同中心分期：II期/IIIA期/IIIB期主要研究终点：OS次要研究终点：RFS，安全性II期和III期进行D2根治术的胃癌患者（n=1059）手术+S-1组（n=529）单纯手术组（n=530）RSakuramotoS,NEJM,2007S-1用法：术后6周内开始，40mg/m2，bid，4w/q6w，口服1年ACTS-GC:OverallsurvivalRelapse-freesurvivalS-1术后辅助化疗较单纯手术OS和RFS均有延长ACTS-GC亚组分析：II期患者OS和RFS明显延长ACTS-GC亚组分析：IIIA期患者OS和RFS明显延长ACTS-GC亚组分析：IIIB期患者OS和RFS明显延长，但无统计差异ACTS-GC亚组分析：ACTS-GC意义：中国NCCN指南推荐S-1单药用于术后辅助化疗（2类推荐）适应症：仅适用于D2根治术后患者适于根治术后II期或IIIA期患者；对于IIIB期，仅适用于年老体弱或体力状况较差的患者质疑：对于III期患者S-1单药是否足够？局限于日本的研究，其他地区尚无数据来自包括中国，台湾，韩国在内的35个亚洲肿瘤中心的多中心开放型III期临床试验CLASSIC:术后辅助XELOX组vs手术组分层因素：地区，年龄，性别，体重分期，分级，部位，淋巴结状况主要研究终点：3年DFS次要研究终点：OS，ORR，安全性II期和IIIB期进行D2根治术的胃癌患者（n=1035）手术+XELOX组（n=520）单纯手术组（n=515）RSungHoonNoh,LancetOncol,2014XELOX用法：XELODA1000mg/m2，bid，po，d1-14;OXA130mg/m2，d1；q3w共半年CLASSIC:3年DFS5年DFSXELOX75%68%单纯手术组60%53%•P0.0001，HR0.58采用XELOX辅助化疗显著降低胃癌术后复发风险43%XELOX组较单纯手术组DFS显著延长CLASSIC:XELOX组较单纯手术组OS显著延长5年DFSXELOX78%单纯手术组69%•P=0.0015，HR0.66采用XELOX辅助化疗显著降低胃癌术后死亡风险34%CLASSIC亚组分析：各类人群均有获益III期a,b亚组和65岁以上老年亚组皆有显著的生存获益CLASSIC意义：CLASSIC研究达到研究终点，结果优于实验设计预期XELOX组3年DFS显著高于观察组，降低复发风险42%XELOX组5年OS高于观察组，降低死亡风险34%亚组分析显示XELOX可使胃癌术后各类人群获益，无论是年龄或分期，XELOX组的DFS显著延长，尤其是III期和高龄患者结合ACTS-GC及CLASSIC研究证实S-1和XELOX方案是目前胃癌术后化疗的最具循证医学支持的方案胃癌辅助化疗适合人群R0切除有淋巴结转移者或T3/4者根治术后应辅助化疗T1/2N0M0一般情况下不进行术后辅助化疗T2N0M0患者具有高危因素行术后辅助化疗：病理类型差、分化程度差、淋巴管、血管、神经受侵，年龄小于50岁，或淋巴结清扫数目15枚任何R1、R2、M1均应行解救性化疗辅助化疗看四点：T2(高危)以上，N（+）、M（1）、R（阳性）术后辅助化疗开始时间：术后个脏器功能基本恢复正常，应尽早进行，最好在4-6周开始，不宜超过8-12周；如超过3月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处手术分期越晚、淋巴结清扫不彻底、高危因素越多，术后辅助化疗宜采取联合化疗还需结合术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病来进行选择：如分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又辅助化疗适应症，推荐采用口服氟尿嘧啶类单药术后辅助化疗基本原则INT0116：术后放化疗vs单纯手术54%D0，36%D1，10%D280%胃远端，20%贲门69%T3-4，85%淋巴结阳性胃或胃食管结合部腺癌，IB-IV期，R0切除术后3-6w，PS评分0-2分，脏器功能正常（n=559）术后CF/5FU化疗同步放疗（n=282）单纯手术组（n=277）RMacdonaldJS,NEJM,2001•同步放化疗用法：5FU425mg/m2+LV20mg/m2；放疗180cGy/d，共4500cGy；化疗在放疗前4天，后3天及放疗期间（5/7d）术后辅助放化疗较单纯手术OS和RFS显著提高INT0116：术后放化疗vs单纯手术INT0116亚组分析：弥漫型较少获益倾向INT0116解读：术后放化疗目的：减少局部复发D0或D1切除术后患者，放化疗有助于改善生存期。D2根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素，术后放化疗是否会改善D2根治术后患者的远期生存有待探讨ARTIST研究设计XPXPXPXPXPXPXPXRTXPXPXPXP组（6周期XP）XPRT组(2XP/XRT/2XP)X:卡培他滨，2000mg/m2/d,D1-14P:顺铂，60mg/m2,D1XRT:卡培他滨1650mg/m2/d，每日一次；同步5周45Gy放疗1.LeeJ,JClinOncol2011.2.2014ASCOOralAbstractSessionAbs.4008.分层因素：疾病分期手术类型（全胃切除术V胃次全切除术）主要研究终点：3年DFS•D2根治术胃腺癌患者•AJCC分期Ib－IV(M0)（n=458）RARTIST:1.LeeJ,JClinOncol2011(2014年更新).2.2014ASCOOralAbstractSessionAbs.4008.DFSOSD2根治术后辅助放化疗不能改善患者的DFS和OSARTIST亚组分析：根据淋巴结状态分层396例淋巴结阳性的患者，两组3年DFS率有统计学差异（XPRT组76％vsXP组72％，p=0.04）2014ASCOOralAbstractSessionAbs.4008.ARTIST亚组分析：根据Lauren分型分层163例肠型患者，两组3年DFS率有统计学差异（XPRT组94％vsXP组83％，p=0.01）2014ASCOOralAbstractSessionAbs.4008.ARTIST解读：INT0116：D0或D1切除术后患者，术后辅助放化疗有助于改善生存期ARTIST：D2根治术后辅助放化疗不能改善患者的DFS和OS计划中的亚组分析：放疗对于进行D2根治术且LN＋的患者有潜在的生存获益；不