帕金森病非运动症状的特征与治疗

帕金森病非运动症状的特征与治疗滕军放郑大一附院神经内科郑大一附院神经退行性疾病研究中心PD临床表现—运动症状运动症状:静止性震颤肌强直运动迟缓姿势平衡障碍PD临床表现—运动并发症症状波动：剂末恶化-每次用药的有效作用时间缩短，症状随血液药物浓度发生波动“开-关”现象-症状在突然缓解与加重之间波动，开期常伴异动症异动症：剂峰异动症-出现在血药浓度高峰期（用药1-2小时），与用药过量或多巴胺受体超敏有关双相异动症-剂初和剂末均出现肌张力障碍-清晨服药之前出现小腿痛性肌痉挛帕金森病临床表现—非运动非运动症状:精神症状：抑郁、焦虑，认知障碍，幻觉，淡漠，睡眠障碍自主神经症状：便秘，体位性低血压，多汗，性功能障碍，排尿障碍，流涎。感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征，嗅觉障碍非运动症状的病理生理机制黑质纹状体通路中脑边缘系统通路中脑皮层通路运动障碍情感和行为障碍记忆力和注意力障碍听觉障碍视力障碍帕金森病认知功能障碍感觉神经功能障碍多巴胺缺乏PD非运动症状的认识过程2006年3月，欧洲神经病学联盟(EFNS)和国际运动障碍学会发布“晚期PD治疗指南”，关注非运动症状2006年4月：美国神经病学学会(ANN)发布“PD合并抑郁、精神障碍和痴呆的诊断及治疗指南”2006年6月：英国国家临床技术研究院将PD非运动症状列为亟需解决的临床问题之一2009年9月：中国帕金森病治疗指南（修订版）2010年7月：美国神经病学会“PD非运动症状的治疗指南”PD非运动症状基本情况发生率高——60%的PD患者具有一项以上的非运动症状——25%的患者具有四项以上的非运动症状——21%的PD患者以非运动症状起病识别率低——62%的非运动症状没有报告影响生活质量——非运动症状对生活质量的影响可能超过运动症状治疗困难——目前应用的抗PD药物仅对部分非运动症状有效，并能诱发或加重某些非运动症状国际运动障碍学会推荐的非运动症状评价量表总体评价：非运动症状问卷(NMSQ)抑郁：Beck抑郁问卷(BDI)老年抑郁量表(GDS)汉密尔顿抑郁量表(HAMD)综合性医院焦虑抑郁量表(HADS)Montgomery-Asberg抑郁量表(MADRS)抑郁自评量表(SDS)情感淡漠：情感淡漠量表(AS)自主神经功能障碍帕金森病自主神经功能障碍量表(SCOPA-AUT)PD非运动症状的临床评价精神症状简明精神病量表(BPRS)神经精神症状问卷(NPI)阳性与阴性症状量表(PANSS)阳性症状量表(SAPS)阴性症状量表(SANS)PD非运动症状的临床评价•第一部分：心血管症状•第二部分：睡眠/疲劳•第三部分：情绪/认知•第四部分：知觉障碍/幻觉•第五部分：注意力/记忆力•第六部分：消化系统症状•第七部分：排尿障碍•第八部分：性功能障碍•第九部分：复合症状非运动症状问卷(NMSQ)非运动症状的病理生理机制PD主要非运动症状分类一．感觉障碍：嗅觉障碍、疼痛二．睡眠障碍：入睡困难、维持困难、不宁腿综合征三．神经精神障碍抑郁、焦虑和淡漠认知功能障碍：MCI、痴呆幻觉及其他精神症状四．自主神经功能障碍交感神经受损的症状：直立性低血压、少汗副交感神经受损症状：便秘、尿潴留、阳痿一、感觉障碍1.嗅觉障碍80%-90%的PD患者存在嗅觉障碍嗅觉障碍可能发生在运动症状出现之前，具有早期诊断价值2006年美国ANN“新发PD诊断和预后指南”：嗅觉功能检测可能有助于鉴别PD和帕金森综合征，明显的嗅觉功能障碍提示为PD，而非帕金森综合征一、感觉障碍2.疼痛发生率：60%-70%临床特点：多位于颈部、脊柱旁、腓肠肌、关节痛、全身痛继发性疼痛：骨关节病变与症状波动相关的疼痛：剂末现象、异动症、痛性肌张力障碍PD患者疼痛的处理：适当加大DA类药物镇痛剂应用二、睡眠障碍1.入睡困难2.睡眠维持困难（睡眠片断化）3.日间过度嗜睡4.不宁腿综合征（RestlessLegsSyndrome，RLS）5.快速眼球运动睡眠行为障碍（REMsleepbehaviordisorderRBD）入睡困难和睡眠维持困难与夜间PD症状有关：——加用左旋多巴控释片、DR激动剂或COMT抑制剂与异动症有关：——将睡前服用的抗PD药物减量调整服药时间：——司来吉兰早、中午服，金刚烷胺下午4点前服加用镇静催眠药二、睡眠障碍日间过度嗜睡(EDS)发生机制：——部分是夜间失眠的补偿——部分与药物有关——部分与抑郁和认知功能障碍有关严重程度评定：Epworth睡眠量表(≥10分提示EDS)治疗：——停用对睡眠有影响的药物——鼓励患者增加活动——应用莫达非尼二、睡眠障碍不宁腿综合症(RLS)发生率：PD患者约为正常人的两倍临床特点——强烈的活动下肢的冲动、下肢不适感——休息或静止状态下症状加重——夜间症状加重评价标准：RLS严重程度评分(IRLS)治疗——首选多巴胺受体激动剂或左旋多巴——次选加巴喷丁、鸦片类药物、氯硝西泮二、睡眠障碍REM睡眠期行为障碍(RBD)临床表现：REM睡眠期生动的梦境，伴肢体活动发生率：约为1/3，可先于运动症状出现治疗——停用三环类抗抑郁药和思来吉兰——氯硝西泮可能是控制RBD最有效的药物(睡前0.25-1.0mg)——褪黑素(睡前3-12mg)——左旋多巴和多巴胺受体激动剂可能有效二、睡眠障碍三、精神症状精神障碍抑郁焦虑精神症状认知功能障碍抑郁发生率：约10-45%依次停用抗胆碱能药物、金刚烷胺、MAO-B抑制剂、DR激动剂三环类抗抑郁药：阿米替林可能用于治疗PD相关抑郁症状（ANN指南，C级）SSRIs和其他新型抗抑郁药物：副作用发生率可能低于三环类抗抑郁药尚无足够证据支持经颅磁刺激和电抽搐疗法对PD相关抑郁的疗效（ANN指南，U级）三、精神症状焦虑发生率：约40%临床表现——可表现为广泛性焦虑症、社交焦虑和惊恐发作——与运动症状波动关系密切，66%的症状波动患者存在焦虑，大部分发生在“关”期治疗——“关”期焦虑症患者多巴胺能药物治疗有效——抗焦虑药物，如SSRIs、苯二氮卓类——丘脑底核DBS能有效控制焦虑症状三、精神症状情感淡漠症状特点——是PD特征性的表现——可以与抑郁同时出现，也可单独出现评定量表——情感淡漠评定量表（apathyratingscale）——情感淡漠症状清单（apathyinventory）治疗——利地林——安非拉酮——多巴胺受体激动剂三、精神症状三、精神症状精神障碍临床表现——视幻觉：发生率约40%，常为人物、动物等非恐怖的影像——妄想：怀疑配偶不忠、亲属偷窃自己财物发病机制——与PD本身有关：杏仁核和海马旁回病变——药物副作用——继发于认知功能障碍三、精神症状精神障碍一般治疗——控制诱因感染和代谢性疾病、体液/电解质失衡、睡眠障碍——减少多药合用抗抑郁剂、抗焦虑药物、镇静催眠药物——减少抗PD药物停药顺序：抗胆碱能药物——金刚烷胺——思来吉兰——DR激动剂——L-dopa三、精神症状精神障碍药物治疗——增加非典型抗精神病药物氯氮平：ANN指南B级推荐，应监测血常规和肝功能奎硫平：ANN指南C级推荐奥氮平和利培酮：不推荐——典型抗精神病药物可加重PD症状，不推荐认知功能障碍轻度认知功能障碍PD-MCI定义为PD患者至少一项认知功能评分较正常水平改变≥1.5个标准差，但尚不足以诊断为痴呆发生率约为21%62%的PD-MCI患者在4年内发展为PDD三、精神症状帕金森病痴呆（PDwithDementia，PDD）PDD概念：指临床确诊的PD患者，在病程中出现痴呆PDD流行病学：患病率20-40%，为一般人群4-6倍累积患病率48-78%男性、高龄、受教育程度低、经济条件差、病程长、病情程度重、伴抑郁/精神异常，痴呆发生率高三、精神症状帕金森病痴呆（PDwithDementia，PDD）PDD临床特征运动症状：以震颤为主者较少发生痴呆以强直、姿势、步态障碍者多见认知功能障碍：以皮质下痴呆为特征——执行功能障碍、注意力下降——视空间辨别能力减退——言语功能、定向力相对保留精神症状：——视幻觉是PDD最突出症状——抑郁淡漠是PDD常见情感障碍三、精神症状帕金森病痴呆（PDwithDementia，PDD）PDD诊断步骤首先是确定出现痴呆前1年已存在原发性PD为前提具体诊断条件为：1.根据UK脑库标准确诊PD2.确立PD在前，痴呆在后，时间1年3.存在认知功能受损，MMSE≤25分4.通过对照料者访问或问卷确定日常生活能力受损5.两种以上认知受损：注意、执行、视空间、记忆力等三、精神症状帕金森病痴呆（PDwithDementia，PDD）PDD鉴别诊断1.DLB（DementiawithLewyBodies，DLB）早期出现精神异常，尤其是幻觉，PD样表现，疾病进展累及记忆力言语障碍出现较晚静止性震颤发生率为20-50%早期出现步态异常对DA类药物疗效不一，抗精神药物有效三、精神症状帕金森病痴呆（PDwithDementia，PDD）PDD鉴别诊断2.AD（Alzheimer’sDisease，AD）明显记忆力↓，精神异常在疾病后期出现早期出现全面记忆力↓，进展为失语、言语错乱静止性震颤、强直、步态异常在疾病末期出现对DA类制剂无效三、精神症状认知功能障碍治疗策略(ANN指南，2006)证据分析结论：——对PDD患者，卡巴拉汀很可能能够改善认知功能，但改善的程度为中等，而且有可能加重震颤（两项2级证据）——对PDD患者，多奈哌齐很可能能够改善认知功能，但改善的程度为中等（一项1级研究和一项2级研究）——尚无足够证据支持或否定吡拉西坦的疗效(U级)推荐：——可以考虑给予多奈哌齐治疗PDD(B级)——可以考虑给予卡巴拉汀治疗PDD(B级)MiyasakiJM,etal.Neurology,2006,66:996-1002三、精神症状认知功能障碍治疗策略(EFNS指南，2006)停用可能加重认知功能损害的药物：——抗胆碱能药物（B级）——金刚烷胺（C级）——三环类抗抑郁药（C级）——托特罗定和奥昔布宁（C级）——地西泮（C级）加用胆碱酯酶抑制剂：——卡巴拉汀（A级）——多奈哌齐（C级）——加兰他敏（C级）——考虑到他克林的肝毒性，不推荐其用于PDD的治疗HorstinkM,etal.EurJNeurol,2006,13:1186-202三、精神症状胃肠道功能障碍排尿障碍直立性低血压出汗异常性功能障碍四、自主神经功能障碍发生机制中枢机制——迷走神经背核、疑核等自主神经核团损伤外周机制——副交感胆碱能神经功能障碍：口干、便秘、尿潴留、性功能障碍——交感肾上腺素能功能障碍：直立性低血压——交感胆碱能功能障碍：出汗减少四、自主神经功能障碍便秘发生率：约70%临床特点——可能发生在运动症状之前——对多巴胺能药物反应差治疗——停用抗胆碱药物——非药物治疗：增加饮水、高纤维食物、增加活动——使用软便剂、缓泻药、乳果糖等——加用多潘立酮四、自主神经功能障碍吞咽困难和流涎吞咽困难——一般发生在疾病晚期——可导致窒息和误吸——处理：软食、流质饮食，必要时胃造瘘手术流涎——主要原因为吞咽减少——可使用抗胆碱能药物，如甘罗溴铵四、自主神经功能障碍排尿异常逼尿肌活性增高：尿频、尿急、夜尿处理：——睡前避免饮用咖啡、限制睡前水分摄入——加用外周抗胆碱药：奥昔布宁、托特罗定——加用鼻内去氨基精加压素喷雾剂逼尿肌活性降低：小便起始困难、膀胱排空障碍、漏尿症处理：α受体阻滞剂，如特拉唑嗪，睡前服四、自主神经功能障碍四、自主神经功能障碍尿频、尿急、夜尿、尿失禁寻找并处理感染膀胱残余尿量测定100ml教会患者自我间歇导尿外周抗胆碱药物好转？是是持续监测膀胱残余尿量否否WingeK,etal.MovDisord,2006,21(6):737-45.排尿异常的处理流程体位性低血压发生率：约50