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冠脉微血管病变的临床特点与防治—冠心病治疗的微时代山东省千佛山医院曲海燕背景在临床表现为心绞痛并行有创冠脉造影的病人中，至少10%-30%没有发现冠状动脉疾病（FarrehiPM，etal.andBradleySM,etal.）其中，多达50%-65%的病人被认为有冠脉微循环功能失调（coronarymicrovasculardysfunction(CMD),即微血管心绞痛（ReisSE,etal.andGeltmanEM,etal.）冠脉微循环的临床特点HerrmannJ,etal.EuropeanHeartJournal(2012)33,2771–2781CMD的概念起源及认识1967Likoff等首次描述了心电图有心肌缺血表现但冠状动脉造影正常的心绞痛病人，并提出冠脉微循环失调的可能19731988Kemp首次使用了“X综合征”这一术语Cannon和Epstein提出了“微血管性心绞痛”19972013ESC稳定性心绞痛指南：“心脏X综合征”被列入ESC稳定性冠状动脉疾病指南：“微血管功能障碍”正式成为冠心病发病机制之一首次将微血管病变的位置提升至冠心病的基本发病机制之一，而在这之前的版本里粥样硬化斑块被认为是导致冠心病的最常见原因呼吁介入领域的心内科医师不要忽视PCI手术患者的微血管问题。指出，无明显冠脉狭窄的冠心病仍然属于心血管风险较高的情况。背景近三年来我国心脏病介入例数的增长情况（万）HerrmannJ,etal.EuropeanHeartJournal(2012)33,2771–2781生理因素血管外压迫左室舒张末压右室舒张末压主动脉近端血压控制血管反应性的机制毛细血管小静脉远端血压神经因子去甲肾上腺素肾上腺素乙酰胆碱前小动脉小动脉决定因素心脏代谢腔内压力血流／剪切力冠脉微循环的病理生理特点冠脉血流是由主动脉窦与与冠状窦之间的压力阶差驱动的在没有狭窄的情况下，心外膜冠状动脉主要起输送血管的作用，对于冠脉血流只产生约10%的阻力毛细血管和静脉则主要作为容量血管，容纳约90%的心肌血流，而且同样对冠脉血流只产生约10%的阻力在正常情况及很多病理状态下，冠脉血管的阻力主要是由前小动脉（直径500μm）和小动脉（直径200μm）所控制冠脉微循环的病理生理特点前小动脉属于心外膜（心肌外）血管，对于剪切力及血管内压力产生反应，从而保持远端小动脉床足够的灌注压，前小动脉负责约25%的冠脉血管阻力小动脉是真正意义上的冠脉循环心肌内调节成分，它们负责约55%的冠脉血管阻力冠脉微循环的病理生理特点小动脉按照直径及其张力调节的机制通常又分为两类，直径100-200μm的小动脉属于内皮依赖性，将血流相关的刺激转换成为血管舒缩反应，即血流增加引起血管舒张，反之亦然直径40-100μm的小动脉主要通过血管平滑肌细胞的牵张受体对管腔内的压力变化产生反应（肌源性控制），即当管腔内压力增加时收缩，降低时舒张冠脉微循环的病理生理特点直径40μm的小动脉通过心肌的代谢活动来调节，代谢增加引起小动脉的舒张，从而导致40-100μm的小动脉内压力下降及肌源性扩张，而后者又引起上游血流增加从而引起内皮依赖性的血管扩张内容CMD的定义1CMD的发病机制2CMD的临床特点3CMD的治疗4冠脉微血管功能失调的定义及预后冠脉微血管功能失调（CMD）的典型定义是当从休息到应激状态时由于小动脉扩张受损导致血流增加不足有CMD的病人临床预后较差，如较高的住院率、心血管不良事件增加包括猝死、心梗、心衰及冠脉再血管化微血管功能失调的预后Yearsfollow-upPetersenJW,PepineCJ。TrendsCardiovascMed2014Nov7;CoronaryFlowReserve微血管功能失调的预后PetersenJW,PepineCJ。TrendsCardiovascMed2014Nov7;CoronaryFlowReserveCMD的潜在病理生理机制内皮功能失调平滑肌细胞功能失调自主神经功能障碍管腔阻塞血管壁渗出及／或重构血管周围纤维化周围压迫舒张期充盈时间减少结构性功能性血管外非阻塞性CAD性胸痛－CMDvs其他胸痛原因微血管性心绞痛胃食管反流疾病肌肉骨骼性胸痛X综合症Y综合症（冠脉慢血流）冠脉痉挛无复流现象除阻塞性冠心病以外的胸痛原因疼痛感觉异常交感功能失调内皮功能失调粥样硬化及炎症冠脉痉挛心包痛精神心理性胃肠道骨骼肌肉性肺脏不包括阻塞性冠心病的胸痛原因平滑肌功能失调Marinescuetal.JAmCollCardiolImg2015;8:210–20关于X综合征X综合征：是临床知晓率很高的、常常作为非CAD性胸痛治疗研究纳入标准的一个临床群体心脏X综合征常常多见于女性患者，有心绞痛、冠脉正常、有缺血证据，如异常心电图发现或核素负荷试验阳性然而，对于X综合征目前并没有标准定义，引起X综合征胸痛的病理生理原因从非心脏性原因到CMD不等相反，微血管性心绞痛是一种能够识别的病理生理机制，因此应该作为一个独特的临床群体被治疗阻塞性冠心病与CMD造成心肌缺血的不同LanzaandCrea.Circulation.2010;121:2317-2325阻塞性冠心病的心肌缺血涉及到供血血管相关的所有区域，导致区域性收缩减低而CMD所致心肌缺血呈点状分布于心肌，因为其相邻部位为正常收缩功能的细胞，导致收缩功能异常的探查困难，而且这种缺血更容易发生于心内膜下CMD的临床分型类型特征临床表现发病机制I型不伴有结构性心脏病或瓣膜病X综合征，继发于心血管危险因素内皮功能障碍平滑肌功能障碍血管重塑II型伴有结构性心脏病或瓣膜病HCM,DCM,淀粉样变,高血压性心脏病,主动脉狭窄血管重塑NO释放受损微血管周围的纤维化周围压迫（如高心病）III型合并阻塞性冠心病稳定性心绞痛Takotsubo心肌病狭窄远端的前小动脉收缩或毛细血管征募，AMI相关者早期与缺血相关，晚期与再灌注损伤、斑块碎屑堵塞及无复流相关IV型医源性经皮再血管化之后（PCI&CABG）1/3的病人有新发心梗证据－管腔堵塞V型心脏移植后Herrmannetal.CamiciandCrea冠脉微循环病变的临床表现原发性微血管心绞痛(Primarymicrovascularangina,MVA)：指那些有心绞痛发作但没有伴随明显的心脏或全身性疾病，提示CMD是引起症状的唯一原因这种命名方式用来与伴发于特殊疾病的MVA来区别，后者可以命名为继发性MVA临床通常用排除法来诊断包括不同病理生理机制的患者群冠脉微循环病变的临床表现稳定型原发性MVA原发性微血管心绞痛不稳定型原发性MVA冠脉微循环病变的临床表现稳定型原发性MVA劳累诱发类似X综合征无心脏或全身性疾病可以合并危险因素（高血压病或糖尿病）预后较好冠脉微循环病变的临床表现不稳定型原发性MVA冠脉微循环导致的新发的或恶化的心绞痛发作时间延长，静息发作或轻微活动诱发心电图提示NSTE-ACS，但CAG正常心肌标记物轻度增高，如TNI排除心外膜冠脉痉挛及短暂血栓形成常因ACS入院冠脉微循环病变的临床表现伴有ST段抬高的原发性MVA少数情况下，散发的广泛的小冠状动脉强烈收缩或痉挛可以引起严重的心肌缺血导致左室功能减低心电图可见ST段抬高冠脉微循环病变的临床表现微血管变异型心绞痛Mohrietal等1998年报道部分静息心绞痛病人（有时劳力可诱发）短暂跨壁心肌缺血－ST段抬高CAG正常冠脉内注入乙酰胆碱可复制心绞痛及ST段抬高，但心外膜冠脉无痉挛提示广泛的冠脉微血管痉挛冠脉微循环病变的临床表现应激性心肌病（心尖球囊综合症）强烈的情感或体力活动诱发胸痛、ST段抬高、心衰或心源性休克CAG阴性，左室造影提示心尖部室壁运动消失推测因交感活性过强导致持续性的微血管收缩或痉挛，导致心肌缺血或顿抑心绞痛冠脉正常急性／不稳定性心绞痛慢性／稳定性心绞痛血管痉挛性心绞痛静息心绞痛单次发作反复发作逐渐恶化劳力型心绞痛／混合型心绞痛急性／不稳定型MVA稳定型MVA血管痉挛性心绞痛血栓导致的心绞痛CMD的诊断目前，CMD的诊断要求如下：冠脉造影排除心外膜冠脉异常获得CMD的客观证据（如果可能，取得心肌缺血的证据）临床线索：劳力性胸痛持续数分钟，对硝酸酯类药物无反应或反应很慢在潘生丁或多巴酚丁胺负荷超声心动图试验中诱发出心绞痛及ST段压低，但无相应的室壁动度异常，高度提示微血管来源的症状微循环功能的评估有创评估如冠脉内多普勒导丝采用侵入性方法测定的冠脉血流储备(CFR)(2,5)耗时且增加风险经胸多普勒超声测量冠脉血流（CBF2.0强烈提示）、超声造影心脏磁共振成像(CMR)分析应用PET测定的心肌血流储备(MFR)－金标准无创评估RecommendationsClassLevel推荐行运动或多巴酚丁胺负荷超声试验以明确是否有与心绞痛及ST段改变相关的局部室壁运动异常ⅡaC行经胸多普勒超声观察LAD血流，并测量静脉给予腺苷后的舒张期冠脉血流，从而评估冠脉血流储备ⅡbC如造影发现冠脉正常，可考虑冠脉内给予乙酰胆碱及腺苷，并应用多普勒测量评估内皮依赖性及非内皮依赖性冠脉血流储备，并检测微循环／心外膜冠脉的痉挛ⅡbC对可疑冠脉微循环疾病的检测方法冠脉微循环病变的治疗为经验性治疗，原因是对于其发病原因的理解有限治疗性试验的结果是非结论性的，因为病人选择的差异、样本量小、设计缺陷、缺乏CMD改善的客观证据CMD的机制及结果－概念说明HerrmannJ.etal.TrendsCardiovascMed2015;25:104-6.血管外机制血管功能改变血管结构改变心绞痛慢性，稳定性负荷试验阳性急性冠脉综合征心衰左室EF保留QTc延长及心律失常？CMD针对机制治疗针对症状治疗冠脉微循环病变的治疗G.Guarinietal./Pharmacology&Therapeutics144(2014)283–302BBs:HR及心肌收缩力硝酸酯：前负荷CCBs:HR及心肌收缩力依伐布雷定：HRACEI:冠脉阻抗L-精氨酸：冠脉阻抗尼克地尔:微血管扩张氨茶碱：小动脉扩张Rho激酶：平滑肌细胞收缩TMZ:脂肪酸氧化雷诺嗪：抑制脂肪酸氧化及钠通道尼克地尔：鸟苷酸环化酶稳定型原发性MVA的治疗由于症状是劳力诱发的，故β受体阻滞剂是首选，特别适合于高交感活性的病人（如静息或低体力活动心率快者），在一个小型研究中优于硝酸酯及钙拮抗剂(Lanza,GA,etal.)钙拮抗剂和硝酸酯类在临床试验中的结果有争议，对于β受体阻滞剂不能控制症状者有所帮助稳定型原发性MVA的治疗然而，对于诱发心绞痛的阈值非常多变者，非二氢吡啶类（甚至于二氢吡啶类）钙拮抗剂可以作为一线治疗微血管上缺乏L型钙通道，主要为T型钙通道特异性T型钙通道阻滞剂咪拉地尔改善冠脉微循环功能及心绞痛症状，但因严重的药物相互左右产生致死性不良反应而撤市（BeltrameJF,etal.JAmCollCardiol.2004;44:57–62.）稳定型原发性MVA的治疗短效硝酸酯类药物治疗只能缓解约50%病人的症状(KaskiJC,etal.)冠脉内给予硝酸酯并不能影响冠脉慢血流（SCF）,提示在慢血流的病人中硝酸酯作用有限(MangieriE,etal.CathetCardiovascDiagn.1996;37:375–381)稳定型原发性MVA的治疗ATP敏感性钾通道开放剂-尼可地尔1983年Noma首次报道ATP敏感性钾通道(ATP-sensitivepotassiumchannel,KATP），其特征是通道活性随胞内ATP浓度升高而被显著抑制是一组将细胞膜电活动与细胞代谢联系在一起的重要通道，在调节细胞功能中起关键作用其广泛分布在心脏、骨骼肌、胰腺β细胞、动脉平滑肌、脑神经元、肾脏等KATP通道开放可产生血管扩张和心肌及神经细胞保护作用，而关闭则促进胰岛素分泌。KATP成为高血压、心绞痛、糖尿病及缺血性脑损伤等多种疾病的治疗靶点稳定型原发性MVA的治疗ATP敏感性钾通道