混悬剂

混悬剂一、概述1、定义：混悬剂(suspension)系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂；粒度：0.5～10m分散介质：水、植物油热力学、动力学不稳定非均匀分散体系液体混悬剂和干混悬剂按混悬剂的要求将药物制成粉末状或颗粒状制剂，临用前加水振摇即迅速分散成混悬剂混悬剂特征①化学性质稳定②微粒大小适宜③混悬物沉降速度慢，不结块，易再分散④粘度适当质量要求适于制成混悬剂的药物应具备的条件①难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时；②药物剂量超过溶解度而不能以溶液剂形式应用时；③两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固态药物时；④为使药物产生缓释作用毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂使用注意二、混悬剂的物理稳定性混悬剂中的微粒在重力作用下能发生沉降；因微粒多在10μm以下，分散度较高，粒子间有相互聚结以降低体系表面自由能的趋势。所以混悬剂既是动力学不稳定体系，也是热力学不稳定体系。（一）混悬粒子的沉降速度（二）微粒的荷电与水化（三）絮凝与反絮凝（四）结晶增长与转型（五）分散相的浓度和温度混悬剂中药物微粒与分散介质间存在密度差。如药物的密度大于分散介质密度，在重力作用下，静置时会发生沉降，相反则上浮。Stokes定律：V=2r2(1-2)g/9沉降速度微粒密度介质密度微粒半径分散介质的黏度微粒沉降速度可按Stockes定律计算：•根据Stokes定律，混悬微粒沉降速度与下列哪个因素成正比（）•A.混悬颗粒半径•B．混悬颗粒粒度•Ｃ．混悬颗粒半径平方•Ｄ．混悬微粒粉碎度•Ｅ．混悬微粒直径①尽量减小微粒半径；②增加分散介质的黏度，减小固体微粒与分散介质间的密度差。粉碎、研磨等加入高分子助悬剂增加混悬剂动力稳定性的主要方法Stockes公式的运用条件：①混悬微粒子均匀的球体;②粒子间静电干拢；③沉降时不发生湍流，各不干拢;④不受器壁影响。2．混悬微粒的荷电与水化混悬剂微粒因解离或吸附离子而荷电，具有双电层结构与ζ电位（主）双电层中离子因水化形成的水化膜，阻止了微粒间的相互聚结（疏水性药物弱）向混悬剂中加入少量的电解质，可改变双电层的构造和厚度，使混悬剂的聚结并产生絮凝3．絮凝与反絮凝絮凝----在混悬剂中加入适量电解质，使ζ电位降低到一定程度后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体的过程.向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的过程，称反絮凝.混悬微粒絮凝特点：沉降速度快沉降体积大振摇后能迅速恢复均匀混悬状态20～25mV常用絮凝剂枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、氰化物絮凝剂与反絮凝剂均为不同价数的电解质•絮凝----在混悬剂中加入适量电解质，使ζ电位降低到一定程度后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体的过程.•混悬微粒絮凝特点：•沉降速度快•沉降体积大•振摇后能迅速恢复均匀混悬状态20～25mV向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的过程，称反絮凝.常用絮凝剂枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、氰化物絮凝剂与反絮凝剂均为不同价数的电解质4．结晶增大与转型小微粒↓大微粒↑放置过程中微粒沉降速度↑粒径大小一致5．分散相的浓度和温度同一分散介质中，浓度↑，稳定性↓。温度可影响药物的溶解度、溶解速度、沉降速度、絮凝速度、混悬剂的网状结构等。三、混悬剂的稳定剂助悬剂润湿剂絮凝剂和反絮凝剂混悬剂为不稳定体系，为了保持一定稳定状态，常需加入一定物质，这种物质称为稳定剂。(一）助悬剂用以增加分散媒的粘度，降低药物微粒的沉降速度，并能被吸附在微粒表面，形成保护膜，阻碍微粒合并和絮凝，这被加入混悬液中的物质叫助悬剂。•①增加分散介质黏度•②增加微粒亲水性，形成保护膜，阻碍合并、絮凝，并防止结晶转型•③触变胶具有触变性助悬剂作用助悬剂品种•1、低分子助悬剂•如甘油、糖浆剂等•2、高分子助悬剂阿拉伯胶、西黄蓍胶，聚维酮、羧甲基纤维素钠，触变胶，硅皂土等常用的有甘油、糖浆及山梨醇等，可增加分散介质的粘度，也可增加微粒的亲水性。甘油多用于外用制剂，亲水性药物的混悬剂可少加，对疏水性药物应酌情多加。糖浆、山梨醇主要用于内服制剂，兼有矫味作用。1、低分子助悬剂（2）高分子助悬剂①天然高分子助悬剂②半合成或合成高分子助悬剂①天然高分子助悬剂西黄蓍胶用量为0.5%-1%，稳定的pH值为4-7.5。本品水溶液为假塑性流体，粘度大，是一种既可内服也可外用的助悬剂。阿拉伯胶常用量为5%-15%，稳定的pH值为3-9。因其粘度低，常与西黄蓍胶合用，本品只能作内服混悬剂的助悬剂。海藻酸钠用量为0.5%，粘度最大时的pH值为5-9。本品加热不能超过60℃，否则粘度下降，也不能与重金属配伍。其它助悬剂有植物多糖类如白芨胶、果胶、琼脂、角叉菜胶、脱乙酰甲壳素等，主要用于内服混悬剂。天然高分子助悬剂②半合成或合成高分子助悬剂甲基纤维素(MC)用量为0.1%-1%，稳定的pH值为3-11，可与多种离子型化合物配伍。但与鞣质和盐酸有配伍变化。另外，本品水溶液加热温度高于50℃时析出沉淀，冷后又恢复成溶液。羧甲基纤维素钠(CMC-Na)用量多为1%，稳定的pH值为5-10。本品是阴离子化合物，因此与多价阳离子如三氯化铁、硫酸铝等不能配伍。半合成或合成高分子助悬剂其它如卡波普、聚维酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、葡聚糖、丙烯酸钠等亦可作为助悬剂。此类助悬剂大多数性质稳定，但应注意某些助悬剂能与药物或其它附加剂有配伍变化。（3）硅酸盐类常用的有硅皂土（膨润土）、硅酸镁铝、硅酸铝等，这些物质不溶于水或酸，但在水中可膨胀，吸水可达自身重量12倍，形成高粘度并具有触变性和假塑性的凝胶。硅皂土为外用助悬剂，常用浓度为2%-3%。pH值＞7时，膨胀性更大，粘度更高，助悬效果更好。配伍禁忌少，不必加防腐剂，有润湿性，可塑性，成品不粘瓶。$_$（二）润湿剂润湿剂系指能增加疏水性药物微粒与分散介质间的润湿性，以产生较好的分散效果的附加剂。包括：1、表面活性剂类2、溶剂类1、表面活性剂类常作为润湿剂的是HLB值在7-11之间的表面活性剂，表面活性剂能降低药物微粒与分散介质之间的界面张力和接触角，使药物微粒易于润湿。常用的润湿剂是聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯蓖麻油类、磷脂类、泊洛沙姆等。用量为0.05%-0.5%，此类润湿剂的缺点是振摇后产生较多的泡沫。2、溶剂类常用的有乙醇、甘油等能与水混溶的溶剂，能渗入疏松粉末聚集体中，置换微粒表面和空隙中的空气，使微粒润湿。但润湿作用不如表面活性剂类。（三）絮凝剂与反絮凝剂絮凝剂：在混悬液中，当加入一定量的电解质时，可使电位稍加降低，混悬剂中的微粒呈疏松聚集体，经振摇仍可恢复成混悬剂，此现象称为絮凝，所加入的电解质称为絮凝剂。反絮凝剂：倘若加入一定量的电解质后可使微粒电位升高，阻碍微粒发生絮凝，这种作用称为反絮凝这种电解质称为絮凝剂。特点：同一电解质可因用量不同，既可是絮凝剂也可是反絮凝剂如：枸橼酸盐，酸式枸橼酸盐等。增塑剂，又称塑化剂.是工业上被广泛使用的高分子材料助剂，在塑料加工中添加这种物质，可以使其柔韧性增强，容易加工，可合法用于工业用途。2011年5月起台湾食品中先后检出DEHP、DINP、DNOP、DBP、DMP、DEP等6种邻苯二甲酸酯类塑化剂成分，药品中检出DIDP。截止6月8日，台湾被检测出含塑化剂食品已达961项。6月1日卫生部紧急发布公告，将邻苯二甲酸酯（也叫酞酸酯）类物质，列入食品中可能违法添加的非食用物质和易滥用的食品添加剂名单。四、混悬剂的制备关键：使混悬微粒具有适当的分散度且粒度均匀，以减小微粒的沉降速度。方法：1、分散法2、凝聚法1、分散法是将粗颗粒的药物粉碎成符合混悬剂要求的微粒，分散于分散介质中制成混悬剂的方法，称为分散法。分散法制备混悬剂时，可根据药物的亲水性、硬度等选用不同方法。对于亲水性药物，如氧化锌、炉甘石、碱式硝酸铋、碱式碳酸铋、碳酸钙、碳酸镁、磺胺类等，一般先将药物粉碎到一定程度，再加处方中的液体适量研磨至适宜的分散度，最后加入处方中的剩余液体至全量。药物粉碎时加入适当量的液体进行研磨，这种方法称为加液研磨。加液研磨时，液体渗入微粒的裂缝中降低硬度，使药物粉碎得更细，微粒可达到0.1-5μm，而干磨所得的微粒只能达5-50μm，加液量通常1份药物加0.4-0.6份液体，能产生最大的分散效果。加液研磨可使用处方中的液体，如蒸馏水、糖浆、甘油、液体石蜡等。疏水性药物如硫磺、无味氯霉素等制备混悬剂时，药物与水的接触面大于90°，加之药物表面吸附有空气，当药物细粉遇水后，不能被水润湿。应先将其与润湿剂研磨，再与其它液体研磨，最后加其余的液体至全量。对于一些质硬或贵重药物可采用“水飞法”，即将药物加适量的水研磨至细，再加入大量水搅拌，静置，倾出上层液体，残留的粗粒再加水研磨，如此反复，直至符合混悬剂的分散度为止。将上清液静置，收集其沉淀物，混悬于分散介质中即得。“水飞法”可使药物粉碎到极细的程度。1.工艺流程药物粉碎分散分散介质混悬剂2.操作要点：亲水性药物：加液研磨疏水性药物：先将药物与润湿剂共研，再加液研磨质重、硬度大的药物：水飞法制备器械：乳钵、乳匀机、胶体磨例复方硫洗剂的制备［处方］沉降硫30g硫酸锌30g樟脑醑250ml羧甲基纤维素钠5g甘油100ml纯化水加至1000ml［分析］1）硫磺为强疏水性药物，加甘油作润湿剂，使硫磺能在水中均匀分散；2）羧甲基纤维素钠作助悬剂，增加混悬液的动力学稳定性；3）樟脑醑为10％樟脑乙醇液，加入时应急剧搅拌，以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。沉降硫甘油200ml羧甲基纤维素钠胶浆200ml硫酸锌溶液樟脑醑【制法】［制法］取沉降硫置乳钵中，加甘油研磨成细腻糊状；硫酸锌溶于200ml水中；另将羧甲基纤维素钠用200ml水制成胶浆，在搅拌下缓缓加入乳钵中研匀，移入量器中，搅拌下加入硫酸锌溶液，搅匀，在搅拌下以细流加入樟脑醑，加纯化水至全量，搅匀，即得。2、凝聚法(1)化学凝集法两种或两种以上的化合物发生化学反应而生成不溶性的药物而制成的混悬剂。如胃肠透视用的硫酸钡。要点：化学反应稀溶液中进行；同时应急速搅拌。(2)物理凝集法(微粒结晶法)药物+适当溶剂→热饱和溶液→另一种泠溶剂→析晶沉降物→混悬于分散介质中→即得；可得到10m以下的结晶为80-90%的混悬液。如醋酸可的松滴眼剂：醋酸可的松+氯仿→汽油→析晶沉降物→滤过，真空干燥→混悬于水中→即得。五、评价混悬剂质量的方法主要观察其物理稳定性1、微粒大小的测定混悬液微粒大小，直接关系到混悬液的稳定性，测定微粒大小及分布情况，可粗略地预测混悬液的稳定性，最常用的方法是通过光学显微镜测定微粒，在日光下可以分辨0.5-100m，也可采用沉降管法、沉降分析天平法、库尔特计数法、浊度法、光散射法、漫反射法等。2、沉降容积比的测定沉降容积比的测定可以较两种混悬剂的稳定性，评价助悬剂及絮凝剂的效果。测定方法：将一定量混悬剂置于刻度量筒内，摇匀，混悬剂在沉降前原始度为H0，静置一定时间观察沉降容积比F=（H/HO），F值在0-1之间，F愈大混悬剂就愈稳定。00HHVVFF值大混悬剂稳定3、絮凝度的测定=F/F∞=H/H∞F为絮凝混悬剂的沉降容积比，F∞为去絮凝混悬剂的沉降容积比，为由絮凝所引起的沉降物容积增加的倍数。值愈大，絮凝效果愈好，混悬液的稳定性愈高。HHVVFFβ值大絮凝效果好混悬剂稳定4、重新分散试验优良的混悬剂在贮存后再经过振摇，沉降物能很快分散。方法：将混悬剂放在100ml刻度量筒内，放置沉降，然后在360OC、20r/min转速下，经过一定时间，量筒底物的沉降物应消失。5、流变学测定主要是用旋转粘度计测定混悬液的流动曲线，由流动曲线的形状，确定混悬液的流动类型，以评价混悬液的流变学性质。测定结果为解变流动、塑性触变流动和假塑性触变流动，能有效的减缓混悬剂微粒的沉降速度。不同给药途径用液体制