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卵巢高反应人群的标准化管理——循证探索靳镭，徐蓓华中科技大学同济医学院附属同济医院生殖中心提纲•卵巢高反应与OHSS风险•卵巢高反应人群促排策略•卵巢高反应人群扳机策略•卵巢高反应人群OHSS预防策略卵巢高反应•卵巢高反应是指卵巢对Gn刺激异常敏感，发生多卵泡发育。•目前缺乏统一的诊断标准•文献多定义为获卵数15或E2峰值3000pg/ml。•多囊卵巢综合症•年轻•低体重或低BMI•免疫高敏•既往卵巢高反应史•既往OHSS史卵巢高反应人群HumanReproductionUpdate,2019,20:124–140卵巢高反应增加OHSS风险及周期取消HumanReproductionUpdate,2019,20:370–385AMH，AFC----预测卵巢高反应的有效指标HumReprodUpdate17:46,2019AFCv/sAMHtopredicthyper-response(ROC)AFCAMHHumReprod2019;26:3123–3129不同指标预测卵巢高反应的切点值AMH（35pmol/l即5ng/ml)较AFC（19）具有更高的灵敏度和特异度。卵巢高反应与OHSS发生卵泡数：•至少存在13个≥11mm卵泡时，中度OHSS风险增加•至少存在25个≥11mm卵泡时，重度OHSS风险增加E2水平：•扳机日血清雌激素水平超过4,000pg/ml重度OHSS风险增加Papanikolauetal(2019),Shapiroetal(2019)卵泡数及扳机后血清hCG水平对重度OHSS的预测Shapiroetal(2019)提纲•卵巢高反应与OHSS•卵巢高反应人群促排策略•卵巢高反应人群扳机模式•卵巢高反应人群OHSS预防策略高反应人群的促排卵治疗诱发排卵：模仿正常的生理周期，诱发单卵泡发育和排卵。IVF超促排卵：提高IVF妊娠率,降低OHSS发生。诱发排卵方案•口服药物：LEvsCC•Gn:低增方案vs递减方案克罗米芬——“PCOS无排卵”患者一线用药D3～5天给药,50mg/d共5天不敏感者每周期递增50mg/d,最高剂量为250mg/d“CC抵抗”:连续3个周期失败(约20%～25%)。CC排卵率：70%-92%CC妊娠率：30%～40%多胎妊娠率（几乎均为双胞胎）：5%cc是顺式（En）、反式异构体（Zn）的消旋混合物，两者比例为38%和62%竞争性占据下丘脑和垂体ER阻止内源性雌激素的负反馈刺激内源性GnRH释放促进脑垂体分泌FSH及LH诱发排卵作用机制来曲唑:第三代芳香化酶抑制剂•作用机制：•中枢：非甾体芳香化酶抑制剂－雌激素下降－解除雌激素对下丘脑和垂体的抑制•外周：卵巢局部雄激素增加，增加FSH受体表达，对FSH敏感性增加，IGF-1等自分泌和旁分泌因子表达增加•D3～5天给药,2.5～5mg/d，共5天•无直接雌激素和抗雌激素作用，避免CC促排卵中常见的对子宫内膜的不良效应，半衰期短（45h）来曲唑vs克罗米芬在PCOS患者应用的疗效比较随机双盲多中心研究750例PCOS患者给予最多5个周期LE或CC促排治疗LE累积排卵率（61.7%）高于CC组（48.3%）活产率（27.5%）高于CC组（19.1%）两组间多胎妊娠率无差异（3.4%vs7.4%）来曲唑作为一线促排卵治疗的效果至少与克罗米芬相当，甚至更优。NEnglJMed.2019,10;371:119-29诱发排卵方案•口服药物：LEvsCC•Gn促排:低增方案vs递减方案低剂量缓慢递增方案低剂量缓慢递增方案递减方案递减方案减少减少递增方案vs递减方案(RCT)Lowdosestep-upStepdownPvalueNo.ofpatients8572Durationoftreatment(days)15.2±79.7±3.10.001Totaldoseofrec-FSH(IU)951±586967±458NSMono-folliculargrowth68.2%32%0.0001Ovulationrate70.3%61.7%0.02Pregnancies/cycle18.7%15.8%NSOHSS2.25%11%0.001HumReprod18:1626,2019高反应人群促排卵治疗诱发排卵：模仿正常的生理周期，诱发单卵泡发育和排卵。IVF超促排卵：提高IVF妊娠率,降低OHSS发生。高反应者IVF方案的选择•降调方案的选择：GnRH激动剂vs拮抗剂•扳机方案的选择：hCGvsGnRHaGnRHagonist长方案•30年历史，经典方案，广泛使用•GnRHa的应用防止过早LH峰，降低取消率，使卵泡发育同步，增加获卵率。•同时也增加了Gn用药及OHSS的风险•自1980年GnRHa应用以来，重度OHSS的风险增加了6倍GnRH拮抗剂VsGnRH激动剂（作用机理）竞争性结合受体flare-up效应受体降调GnRH激动剂GnRH拮抗剂激动剂长方案拮抗剂方案GnRH拮抗剂VsGnRH激动剂（卵泡发育）GnRH拮抗剂方案的优势•有效预防LH峰，作用快速可逆•没有激发效应，无需提前抑制垂体，疗程简化，更接近生理过程•避免因垂体降调、卵巢过度抑制所致的卵巢低反应、慢反应•治疗周期短，用药少•募集卵泡少，E2水平低降低OHSS发生•可选择GnRH激动剂扳机WorldwidesurveyResultsof179,300IVFtreatmentcycles(262centersfrom68countries)forPCOSpatientsGnRH拮抗剂的妊娠结局（Meta分析）CochraneDatabaseSystRev（2019）：共纳入45RCTs，7511例患者•5:CD001750.与长方案相比，拮抗剂显著降低OHSS发生率；其活产率、继续PR有降低的趋势(无显著差异）,流产率两者相似。Al-Inanyetal,CochraneDatabaseSystRev11;(5):CD001750,2019GnRH拮抗剂在高反应人群的应用Meta分析（拮抗剂vs长方案）：HumanReproductionUpdate,2019,17(4):435与长方案相比，临床妊娠率无差异，但拮抗剂方案显著减少重度OHSS发生。提纲•卵巢高反应与OHSS•卵巢高反应人群促排策略•卵巢高反应人群扳机策略•卵巢高反应人群OHSS预防策略hCG触发排卵hCG糖基化幅度大于LHhCG具有比LH更长半衰期hCG具有更高的效能（6倍于LH)hCG被用于代替LH峰triggerhCG模式图hCG触发排卵•60年历史•半衰期长，持续的促黄体效应以及黄体期高水平E2和P，增加OHSS的风险GnRH拮抗剂方案可选择GnRH激动剂扳机•选择激动剂扳机的理论基础–作用时间短，24-48h作用消失–与GnRH竞争结合受体，受浓度和亲和力的影响•GnRHa扳机的原理：-通过“flare-up”效应诱发内源性LH峰，促使卵母细胞成熟-同时释放FSH峰，更接近生理•LH的半衰期少于hCG,对黄体的刺激作用较hCG弱，可能减少OHSS的发生。扳机后LH与hCG清除比较-50050100150200250300050100150200250300Serumlevel(IU/L)Elapsedtimeposttrigger(hr)LHhCGFauseretal,2019使用GnRHa扳机预防PCOS患者OHSSGnRHagonistsvshCG扳机临床结局Griesingeretal,HumanReprodUpdate12:159,2019GnRHa：临床妊娠率降低，孕早期丢失增加GnRHagonistsvshCG扳机临床结局荟萃分析Youssefetal,CochraneDatabaseSystJan19;(11):CD008046,201911RCTs(n=1055)GnRHagonistversusHCGtrigger：OHSS发生率：0-2.6%vs3%OR=0.10(95%CI=0.01to0.82)*活产率:12%vs30%OR=0.44(95%CI=0.29to0.68)*继续妊娠率:22%vs30%OR=0.45(95%CI=0.31to0.65)*•获卵数,MII率,受精率和胚胎质量评分无显著性差异(Griesinger2019)•两项研究GnRH激动剂组MII卵母细胞率显著增加(GnRH激动剂诱发FSH峰?)(Humaidan2019;2009)•冷冻复苏周期胚胎着床率，妊娠率和活产率无明显差异(Griesinger2019)•供卵者通过GnRHa或hCGtrigger可获得相同的妊娠率和着床率(Melo2009;Sismanoglu2009;Galindo2009;Bordi2009;Erb2009;Hernandez2019;Acevedo2019)GnRHatrigger妊娠结局差的可能原因卵子质量差?Notlikely!14hGnRHastimulatedLHsurgeNaturalLHsurge4h20h14h20h024h48hItskovitz1991;Hoff1983;Westergarard2019可能原因黄体功能缺陷?黄体功能缺陷?•GnRH诱发的LH峰持续时间短，24~36h，幅度更低，无平台期•LH总量减少与自然LH峰比，血LH水平减少75%，分别为1.5IU/lvs6IU/l•E2，P水平低GnRH-a扳机雌激素水平下降50%，卵泡液孕酮水平低25%•黄体期短赠卵研究表明，GnRH-a扳机5.2天vs.hCG10.2天vs.自然周期14天GnRHa扳机妊娠结局差的可能原因GnRHa诱发的LH峰所引起的促黄体信号不足，导致黄体功能缺陷GnRH激动剂诱发排卵周期如何支持黄体•增加E2/孕酮给药的剂量和持续时间，直至早孕期•GnRHatrigger+改良LPS方案：GnRHa后35小时给予hCG1500IU支持黄体•‘‘dualtrigger’’方案——限于低OHSS风险患者GnRH激动剂诱发排卵周期通过增加E2/孕酮给药的剂量支持黄体:2RCTHumaidanetal.HR2009;24:2389纳入对象为高反应患者GnRHa扳机结合低剂量hCG支持黄体:多中心研究•275例高反应患者，拮抗剂方案•GnRHatrigger+改良LPS方案：GnRHa后35小时给予hCG1500IU支持黄体–hCG日E2水平:12000pmol/l–获卵数：17.8±8.4–临床妊娠率:41.8%–仅2例发生OHSS(0.72%)Stamatinaetal.HR2013;28:2529-2536“dualtrigger’’在高反应患者中的应用•利用GnRHatrigger减少OHSS风险•利用低剂量hCGtrigger进行黄体功能的补救。•需警惕OHSS的发生•仅限于低OHSS风险患者（卵泡数20,E24000pg/ml)“dualtrigger’’在卵巢高反应人群中的应用1•纳入人群：高OHSS风险(20个卵泡，E22500pg/ml,继往OHSS病史）•拮抗剂方案+新鲜周期囊胚移植Dual-trigger组(182例):4mgleuprolide+低剂量hCG(33IU/kg)GnRHatrigger组(91例)：4mgleuprolidetrigger+常规黄体支持GnRHatrigger+ELS组(24例):4mgleuprolidetrigger+改良黄体支持（补充E2，P；维持E2水平200pg/ml,P15ng/ml）FertilSteril2019;95:2715-17“dualtrigger’’在卵巢高反应人群中的应用双重trigger组妊娠结局优于其他组，仅1例发生晚发OHSS（妊娠后）“dualtrigger’’在卵巢高反应人群中的应用2•患者(102例):高OHSS风险(13个11mm以上卵泡，E24000pg/ml,继往OHSS病史）•拮抗剂方案：D3给予rFSH112-22