刘湘源-痛风的规范化治疗

刘湘源痛风的规范化治疗作者：刘湘源，武东引自：中华临床免疫与风湿病杂志,2015,1(2):72-75近年来随着生活水平的提高和生活方式的改变，历史上的富贵病痛风的发病率越来越高，在我国其发病率从1998年的0.33%上升到2003年的1.34%，已经成为风湿科门诊的常见病。与此同时，近些年医学界对痛风进行了大量的研究，在痛风的治疗策略、新药的研发及传统药物的用法等很多方面都取得了很大进展，本文力求通过分析痛风治疗中的关键问题，来达到规范痛风治疗的目的。一、正确评估患者的病情痛风的治疗策略已从单纯的降尿酸、止痛治疗，转化为痛风疾病的综合管理。病情不同，治疗策略亦不同，因此首先要对患者进行病情评估。应掌握患者的全面情况，包括患者的血尿酸水平、痛风是否反复发作、有无痛风石、关节是否破坏、肾脏是否受累、有无合并症、有无继发因素、尿酸代谢情况属于生成增多型还是排泄减少型等各个方面。1.正确解读血尿酸水平应明确患者血尿酸水平的临床意义，简单概括为5个数的意义：5、6、7、8、9（mg/dl）：血尿酸水平5mg/dl（即300mmol/L）:痛风石性痛风患者血尿酸达标值；6mg/dl：非痛风石痛风患者血尿酸达标值，也是女性高尿酸血症的诊断标准；7mg/dl：男性和绝经后女性高尿酸血症诊断标准；8mg/dl：有心血管危险因素但无痛风发作开始降尿酸药物治疗的标准；9mg/dl:无痛风发作和心血管危险因素开始降尿酸药物治疗的标准。医生应熟记以上标准来确定哪些患者应给以降尿酸治疗以及患者降尿酸治疗的目标。同时还应该指导患者如何测得真实的血尿酸水平，有以下几点应注意：非发作期血尿酸水平更准确（发作时有11-49%的患者正常，考虑与急性期激素分泌促尿酸排泄有关）；抽血前至少停影响尿酸药物5天；抽血前1天避免高嘌呤饮食，禁酒，晚12点后禁食；抽血当天，空腹8小时凌晨抽血，避免剧烈运动。2.评估有无痛风石痛风石最常见于耳廓、关节周围，也存在于关节深部、肾脏等通过查体无法发现的部位，应借助相应的辅助检查。超声可发现肾脏和关节沉积的痛风石，近年来双能CT的应用为我们发现关节深部的痛风石提供了新工具，2005年FDA批准其用于临床，是一项非侵袭性的高敏感并高特异性的检查。3.评估患者的肾脏情况尿酸沉积于肾脏导致痛风性肾病和尿酸结石，肾脏受累是降尿酸治疗的指征，应行尿常规、肾功能、肾脏超声评估患者肾脏损害情况。4.合并症情况评估患者有无肥胖、高血压、糖耐量异常或糖尿病、高脂血症、冠心病、脑卒中、心力衰竭或肾功能异常等心血管疾病及其危险因素，应同时治疗合并症。5.继发因素高嘌呤饮食、铅中毒、服用某些药物如噻嗪类药物、阿司匹林、环孢素、他克莫司、吡嗪酰胺等可导致高尿酸血症，诱发痛风发作，应注意去除继发因素。6.高尿酸血症的类型分为尿酸排泄不良型、尿酸生成过多型、混合型。一般认为尿酸排泄不良型为多，约占高血酸血症的80%。二正确的治疗策略1.非药物治疗是痛风治疗的基础非药物治疗在痛风治疗中与药物治疗同样重要，包括患者教育、饮食控制、减肥、戒烟、控制合并症等。饮食控制在降尿酸治疗中至关重要，严格的饮食控制可使血尿酸水平下降1mg/dl。目前研究认为啤酒、白酒可使血尿酸升高，而适当红酒可轻微降低血尿酸；含糖饮料可使血尿酸升高，而无糖饮料不影响血尿酸水平；肉类及海鲜使血尿酸升高，而植物蛋白对血尿酸无明显影响；维生素C、奶制品有降尿酸作用(低脂奶和低脂酸奶可降低痛风发作风险)；适当进嘌呤含量高的蔬菜不增加痛风发作风险。2.痛风的预防性治疗降尿酸药物治疗时，预防痛风发作很关键。预防痛风发作，首先应做到平稳降尿酸，所有降尿酸药物均应从小剂量开始，逐步增加剂量，以期平稳降低血尿酸；其次，在降尿酸治疗的开始应联合使用预防性抗炎镇痛药物，可选用小剂量秋水仙碱或NSAIDS类药物。关于预防性药物应用的持续时间各国指南的建议有所不同，我国指南认为期限至少1个月，EULAR指南认为6-12个月，而ACR指南建议对于存在痛风症状者（急性痛风3个月内，存在痛风石，慢性痛风关节炎），应持续给予预防性治疗；而对于无上述痛风症状者，预防性治疗至少6个月。在临床中，预防性治疗的长短不能一概而论，应考虑到患者痛风反复发作的风险、预防性治疗的花费、不良反应和收益等因素。3.尿酸持续达标根据最新指南，痛风治疗目标是“痊愈”，但临床中很难做到，痛风难以“治愈”最关键的原因是降低尿酸不到位，不达标，即使达标，往往也难以维持。实现血尿酸持续达标是痛风治疗的关键，尿酸长期控制在6mg/dl以下，不仅可溶解已存在的尿酸盐结晶，同时还可避免新结晶形成。研究表明，血尿酸控制在5mg/dL，可大大降低痛风复发。血尿酸水平越低,痛风复发率越低，血尿酸＜300μmol/L患者痛风复发率不到10%，而血尿酸＞540μmol/L的患者复发率高达80%，是＜300μmol/L患者的8倍。此外，血尿酸水平与痛风石溶解速率呈线性负相关，将血尿酸水平保持在240μmol/L以下时痛风石溶解速率最快，平均在20个月内患者痛风石可完全溶解。因此，维持血尿酸长期持续达标是我们治疗痛风的关键。三正确选择药物1．急性期药物治疗在痛风急性期以抗炎镇痛治疗为主。急性发作期药物的选择，ACR指南推荐一线药物为NSAIDS、秋水仙碱，糖皮质激素，中国指南推荐一线药物为NSAIDS和秋水仙碱，在临床中选择NSAIDS类药物较多。目前认为药物的使用时机比药物种类更重要，且越早越好，最好在发作24小时内应用，NSAIDS类药物应足量应用。秋水仙碱目前不再推荐传统的大剂量用法，而建议小剂量应用，即急性发作后给予负荷量1mg，1h后再次给予0.5mg，12h后可给至0.5mgtid。对于反复发作的患者，可考虑使用激素，外用及内服NSAIDS，也可选用抗TNF抑制剂，IL-1受体拮抗剂，曲马多，青鹏膏等。2．降尿酸药物治疗关于降尿酸药物的应用时机应注意：对于第一次急性痛风发作的患者不临时加降尿酸药，一旦加上，再次发作不停药，这一点各国指南的观点是一致的。传统观点认为尚未接受降尿酸治疗的患者急性发作期，应以镇痛抗炎为主，不应临时加用降尿酸药物。而2012年ACR指南首次提出痛风急性发作期，如已用抗炎药物，则可开始降尿酸药物治疗，前提是在充分镇痛情况下，有RCT研究证实痛风急性期在吲哚美辛治疗基础上，加用别嘌醇治疗不影响疼痛的缓解。对于无间歇期的慢性痛风，应在抗炎镇痛治疗的同时加降尿酸药物治疗。降尿酸药物治疗的药物选择：降尿酸药物治疗开始前应测定24小时尿尿酸情况，确定患者的尿酸代谢情况，指导药物选择。对于尿酸排泄不良型及多数痛风早中期，以促尿酸排泄为主；对于尿酸合成过多型及多数痛风中晚期，以抑制尿酸合成为主。对于严重痛风石性痛风，可选用尿酸氧化酶或多种药联合治疗。对于有高血压等合并症者可选择有“一箭双雕”效果的药物。根据降尿酸机制不同将降尿酸药物分为三类：（1）促尿酸排泄药物：苯溴马龙、碳酸氢钠、丙磺舒、维生素C、氯沙坦、非诺贝特、RDEA-594、RDEA684、卤芬酯、替尼酸和茚基氧乙酸、,Arholofenate；（2）抑制尿酸合成药物：别嘌醇、非布索坦、阿托伐他汀、BCX4208；（3）促进尿酸分解：尿酸氧化酶普瑞凯希。在现有的促尿酸排泄药物中，应首选苯溴马隆，主要原因有以下几个方面：（1）疗效确切，其疗效明显好于丙磺舒，其达标率分别为92%和65%；并且其疗效也优于别嘌醇（标准量）：达标率分别为52%和26%。（2）药物副作用低：对肾功能要求低，Ccr25ml/min,而丙磺舒要求Ccr80ml/min。（3）药物相互作用少：仅水扬酸盐和苯磺唑酮使苯溴马隆排尿酸减弱。第二代促尿酸排泄药尿酸转运蛋白1抑制剂RDEA-594，目前尚未上市，其与苯溴马隆作用方式相似，其突出特点是无肝毒性。别嘌醇是抑制尿酸合成的常用药物，应从小剂量开始，缓慢增加剂量，起始量不应超过100mg/d，中重度CKD患者应从更小量（50mg/d）开始，无过敏反应者可逐渐加量至300mg/d以上。对于肾功能不全的患者，应相应减少剂量，Ccr60ml/min，应减量，推荐50-100mg/d，Ccr15ml/min时禁用。关于别嘌醇的应用尤其应关注其不良反应，约有5%的患者可出现严重超敏反应综合征（stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症等），其死亡率20%~25%。而发生超敏反应危险因素有肾功能不全、噻嗪类利尿剂、HLA-B*5801阳性。HLA-B*5801基因阳性率在亚裔6-12%,白人仅为2%，因此2012年ACR建议：亚裔用别嘌醇前，应快速检测HLA-B*5801，阳性者禁用，有条件时在用药前先检测基因(2008年台湾已实施)。另一种黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他在2009FDA批准上市，2013年我国国内引入，EULAR和ACR已将其列为一线降尿酸药物。与别嘌醇相比，非布司他有明显的优势：无嘌呤样骨架，尤其适用于别嘌醇过敏者，很少发生致死性过敏综合症；同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶，抑制尿酸生成作用更强，痛风石减小更明显；轻中度肝或肾损害不需调量，肾功不全者更安全，停药后维持血尿酸正常时间长等等，对于不适合别嘌醇治疗的患者疗效确切，且安全，耐受性良好。但不适于严重肝损害(肝代谢)、冠心病和心衰患者。对于难治性痛风，可考虑两种降尿酸药物的联合应用，一般选择一种促尿酸排泄药物加一种抑制尿酸生成药物，不建议同类药物联合使用。对于有合并症的患者，可应用“一箭双雕”的促尿酸排泄药物。降压药物氯沙坦可通过抑制近曲小管对尿酸重吸收，增高尿酸排泄率30%；非诺贝特在降甘油三酯的同时，可促进尿酸排泄而使血尿酸下降15-30%；卤芬酯和Arholofenate在降糖降脂同时，可促尿酸排泄而使血尿酸降低15-29%。对于合并高脂血症、冠心病的患者可应用阿托伐他汀，该药不但降低胆固醇，而且可以降低尿酸6.4-8.2%。其他他汀似乎也有降尿酸作用，但还无定论。此外促进尿酸分解的新药普瑞凯希已在国外上市。其通过分解体内的尿酸，可迅速耗竭尿酸池，降低血尿酸水平。其突出优点为痛风石消失快。但临床应用中输液反应发生率较高，8-11%的患者有中重度输液反应如面部潮红，荨麻疹，低血压等，副作用还包括过敏（2-5%），胃肠不适等。此外，用药后诱发急性痛风发作频繁也是限制其应用的重要问题。因此，普瑞凯希目前仅用于传统降尿酸治疗无效的成年难治性痛风患者。综上所述，维持血尿酸持续达标是痛风治疗的核心，也是治疗的目标和痊愈的保障。而在治疗过程中重视饮食控制，并在此基础上选择合适的降尿酸药物，并在急性发作期给予及时的抗炎镇痛治疗，是实现血尿酸持续达标的关键。此外，应重视生活方式指导、合并症治疗等各个方面，通过疾病的综合管理，来改善患者的整体愈后