艾滋病

艾滋病（AIDS）首都医科大学附属北京地坛医院王宪波[e-mail]艾滋病全称为获得性免疫缺陷综合征（acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS），该病由人免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV或艾滋病病毒）感染而引起，导致被感染者免疫功能的部份或完全丧失，CD4+细胞数目减少，继而发生机会性感染、肿瘤等，临床表现多种多样。它是HIV感染后疾病发生发展的最后阶段。定义世界艾滋病的历史回顾1.1981-1982:美国CDC首次报道了男性同性恋人群中发生PCP（卡氏肺囊虫肺炎）和Kaposi‘s肉瘤，这种综合症被命名为AIDS并且受到关注。2.1983:分离出LAV（淋巴腺病相关性病毒）3.1984:发现HIV的受体为CD44.1986年5月：国际病毒命名委员会决定用ＨＩＶ（人类免疫缺陷病毒）5.1987:发明药物AZT（齐多夫丁）6.1996年：2RTI+1PI=HAART7.1997:HAART治疗CD4重建8.1998年：首例ＡＩＤＳ疫苗人体试验在美国开始9.1999:首次HAART间歇治疗病原学艾滋病病毒（HIV）是单链RNA病毒-属于逆转录病毒科,慢病毒亚科-分为HIV-1和HIV-2两个亚型-HIV呈20面体立体对称球形颗粒，直径100-120nm分为包膜与核心两部分表面有刺突状结构的糖蛋白GP41,GP120GP41蛋白横跨类脂双层，GP41外端连接GP120包膜下有一层基质蛋白P17附着脂质双层膜的内层（起稳定作用）HIV结构HIV存在部位和抵抗力存在于感染者和病人的血液及各种体液中，如精液、唾液、泪液、乳汁、宫颈分泌物、脑脊液以及脑组织和淋巴结中HIV抵抗力弱：对热敏感，56度30分钟或巴氏消毒均可使其灭活。在室温下稳定，经4~7天后病毒仍可复制；常用消毒剂均可杀灭HIV，如75%以上浓度的酒精、0.2%的次氯酸钠、1%的戊二醛、20%的乙醛及丙酮、乙醚及漂白粉等；对电离辐射、紫外线及0.1%的甲醛均有较强的抵抗力。HIV攻击的靶细胞具有嗜淋巴细胞性、且具嗜神经性，可感染CD4+淋巴细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞、骨髓干细胞及小神经胶质细胞。流行病学流行概况传染源传播途径高危人群世界艾滋病流行概括1981年：第一次报告5例艾滋病1981年6月5日，美国亚特兰大疾病控制中心在《发病率与死亡率周刊》上简要介绍了5例艾滋病病人的病史，这是世界上第一次有关艾滋病的正式记载。2008年：累计死亡超过2500万人；存活感染者/病人3320万人。中国艾滋病流行现状1985年报告首例感染者1985年，一位到中国旅游的外籍青年患病入住北京协和医院后很快死亡，后被证实死于艾滋病。这是我国第一次发现艾滋病。截至2009年10底，累计报告感染者/病人32万人，其中病人10.2万，累计死亡5万人。2009年4.8万新发HIV感染者传播途径构成,注射毒品24.3母婴传播,1,同性传播32.5,异性传播42.2艾滋病的流行状况—艾滋病在亚洲DrugUsers吸毒者Sexworkers性工作者Family家庭Children儿童源头人群桥梁人群一般人群艾滋病的流行状况—艾滋病在中国DrugUsers吸毒者Sexworkers性工作者Family家庭Children儿童源头人群桥梁人群一般人群HIV感染者和病人报告数与估计数比较报告人数估计人数Iceberg传染源HIV感染者（抗-HIV阳性的无症状病毒携带者）及艾滋病人均是传染源，前者更重要.人类是唯一的传染源。传播途径性接触—男到女、女到男、男到男以及女到女注射—输血、通过共用针具进行静脉注射吸毒、针刺意外、献浆。母婴—胎内、分娩，以及产后喂奶（儿童的HIV/AIDS，80%来源于母亲）。在全球范围内，性传播为最主要的传播途径HIV不能经由随意接触、表面接触或蚊虫叮咬传播高危人群男性同性恋及双性恋等性乱交者静脉吸毒者血友病患者及多次接受输血及血制品者HIV/AIDS感染母亲所生婴儿发病机理HIV侵入人体•HIV的外膜蛋白（gp120)与T淋巴细胞表面的受体（CD4+分子）相结合，二者在胞膜间相互融合，HIV的核心蛋白P24和RNA得以进入淋巴细胞的细胞浆内复制，其中透膜蛋白gp41则起到协助HIV进入宿主的作用。HIV的复制：HIV在逆转录酶的作用下，先以两条单股RNA为模板，在DNA聚合酶的作用下，在细胞核内形成环状DNA，然后再以此为模板复制DNA，不断复制出的DNA，部分存留于细胞浆中，部分作为前病毒与宿主细胞核染色体相“整合”。自此，HIV基因即在感染者体内潜伏下来，并进入“休眠”状态，这一状态可经历2~10年（即无症状感染阶段），整合的基因使HIV不能从体内彻底清除。病毒颗粒的释放：休眠的前病毒基因一旦被激活，在RT作用下逆转录为HIV的单股RNA及多种病毒蛋白，组装，并逐渐成熟的HIV颗粒以“芽生”方式从T细胞中释放，可继续感染新的T细胞，被感染的靶细胞（CD4+T细胞）不断遭到破坏，细胞的免疫功能及CD4+T细胞数量下降，最终免疫耗竭。HIV的复制过程1附着2进入3转录4结合5生成多种病毒蛋白6释放7成熟机体的免疫应答：T淋巴细胞的功能缺陷可导致B细胞功能异常：多克隆激活、高免疫球蛋白血症、出现自身抗体等，B细胞对未接触过的新抗原的抗体生成反应能力低下，因而病人易发生严重的化脓性感染，对疫苗接种后的抗体生成能力也降低。HIV引发的器官损伤单核-巨噬细胞可以被HIV破坏，致使其趋炎性减弱，如肺泡的巨噬细胞功能减弱，导致艾滋病人易发生卡氏肺囊虫肺炎。白细胞介素-1和肿瘤坏死因子是单核细胞的内源性致热原，导致病人长期发烧。肿瘤坏死因子具有强力分解作用，导致病人消瘦、衰竭呈恶液质。HIV的免疫逃逸现象：极易发生突变，出现免疫逃逸现象，逃避CTL的识别，为免疫治疗的主要障碍。艾滋病的免疫学HIV感染后主要引起的免疫病理改变为：CD4+T细胞数的减少及功能的减低；CD8+T细胞数的减少及功能的减低;异常的细胞免疫激活。CD4+细胞的免疫中枢指挥功能免疫系统和HIV的动态平衡有效的体液免疫和细胞免疫可以控制病毒的复制和消灭生产病毒的宿主细胞病毒高代谢能力和突变能力使其不断复制出逃避机体免疫控制的新病毒。HIV高速复制，每天10-12亿个，每天突变1万个一个HIV感染者每天平均生产或消除1.8×109个CD4淋巴细胞，HIV感染者平均每15天外周血CD4淋巴细胞彻底更新一次HIV免疫逃避HIV免疫逃避机制有:（1）病毒极易产生突变，突变对免疫攻击不敏感；（2）Nef蛋白可以下调HLA-I类分子的表达，而使感染细胞不被CTL识别，保护细胞不被溶解；（3）潜伏于静态感染的细胞（记忆细胞）表面不表达病毒抗原；（4）可溶性GP120封闭免疫反应。RelatingDiseaseProgressiontoPlasmaHIV-1RNALevelandCD4CellCountfromCoffin.AIDS.1996;10(suppl3):S75-S84.ViralLoad1,00010,000100,000100CD4COUNT1000900800700600500400300200+HIV感染的自然史急性期无症状期艾滋病HIV感染后在人体内内经历的几个阶段HIV在体内播散急性感染期血清转换期无症状HIV感染期艾滋病前期艾滋病期艾滋病晚期HIV在体内的播散期HIV进入人体内与CD4细胞融合。在2天后到达局部淋巴结，在5天内进入血液循环。其结果是导致HIV全身播散。在一个用猴免疫缺陷病毒（SIV）感染的模型中发现，在黏膜暴露于游离的病毒后24小时内，SIV只感染注射局部的树突状细胞，而在24～48小时后，这些感染的细胞转移到局部的淋巴结，在5天内可以在周围的血中查到病毒。（这也是职业暴露后预防用药的机理所在）急性期临床表现80-90%出现临床症状（报道数据不一）潜伏期：2-4周。症状：通常出现在血清阳转之前发热（96%）且是自限的，经常持续1-3周。一般是由细胞因子产生的免疫系统的高应答有关。淋巴结肿大（74%）咽炎（70%）皮疹（70%）口腔、食道溃疡（70%）关节和肌肉痛（54%）腹泻（32%）头痛（32%）恶心呕吐（27%）肝脾肿大（14%）鹅口疮（12%）神经系统表现：脑炎（8%）、末梢神经炎（8%）神经系统较少见的表现还有面部瘫痪、格林-巴利综合征、意识障耐和精神病。症状持续1-3周淋巴结肿大可以持续几个月实验室检查特点第一周，淋巴细胞减少和血小板减少,第二周CD8细胞增多导致淋巴细胞数增加。CD4/CD8下降；在第二周血液中出现非典型淋巴细胞转氨酶出现一过性升高。在血清阳转前可以存在HIV抗原血症和病毒血症。出现高浓度的P24抗原血症（持续2-4周），浓度在1200-4200pg/ml；在外周血中也很容易分离到病毒。HIV抗体实验是阴性的，诊断主要依靠P24抗原（100%的特异性，80%的敏感性，）或病毒载量（90%的特异性，100%的敏感性），但是可能会有2-3%的假阳性。实验室检查特点CD4减少，很快回升。但是不能回到基线水平。主要是因为HIV在细胞内大量繁殖，导致细胞破坏或转移到淋巴组织中有关。CD8往往增加，从而导致比值下降。血浆中高病毒载量：105–108copies/ml。血浆中细胞因子水平增加。血清转换期（窗口期）当机体被感染后，有一段时间血清中不能测出艾滋病病毒抗体，从艾滋病病毒感染到血清艾滋病病毒抗体转阳，这一段时间称为窗口期。大多感染3周后血清抗体阳转、95%感染者5.8月阳转无症状HIV感染期无症状可以有持续性淋巴结肿大A.除腹股沟部位外有二个或二个以上的淋巴结肿大；B.淋巴结直径超过1厘米，无压痛，无粘连；C.持续时间3个月以上；D.除外其它病因。临床特点5%-15%的无症状期患者在2-3年内CD4+细胞迅速下降并发展为艾滋病称快速进展者。其最显著的特征是HIV初始感染后一直维持较高的病毒载量，在这些感染者中分离的HIV毒株有均一性，病毒的均一性可能反映了宿主的抗病毒免疫应答低下。一般6-10年。5%或更多的无症状期患者可以维持正常免疫12年以上称长期存活者。另一个更加严格的定义是HIV感染13年或以上，没有经过抗病毒治疗、没有临床症状、CD4细胞数600/µl，而且在至少5年内CD4细胞数没有下降。有人甚至再加上病毒载量5000copies/ml。其血浆和PBMC中的病毒载量都保持在极低的水平，淋巴结结构外观无异常改变，在淋巴结中的复制水平同样很低。其体内的HIV进化为异质性的毒株。而异质性毒株反映了活跃的抗HIV免疫应答。艾滋病前期（ARC或B期）不是艾滋病的典型症状。常见症状包括：鹅口疮、口腔毛状黏膜白斑、末梢神经紊乱、全身症状（发热、体重下降）、复发性带状疱疹、特发性血小板减少性紫癜。艾滋病期1993年美国CDC的标准：包括25种艾滋病指征性疾病，只要包括其中之一者即为艾滋病。中华医学会艾滋病期的诊断标准25种指征性疾病气管、支气管或肺的念珠菌病食道念珠菌病侵润性宫颈癌弥漫性或肺外的球孢子菌病肺外隐球菌病慢性肠道隐孢子病（病程大于一个月）除肝、脾、淋巴结以外的巨细胞病毒感染并发失明的巨细胞病毒感染性视网膜炎25种指征性疾病HIV相关的脑病由单纯疱疹病毒感染所致的慢性口腔溃疡（病程大于一个月）、或支气管炎、肺炎及食道炎弥漫性或肺外的组织胞浆菌病慢性肠道孢子球虫病（病程大于一个月）卡波济肉瘤伯基特淋巴瘤免疫母细胞型淋巴瘤25种指征性疾病原发性脑淋巴瘤弥漫性或肺外的鸟分支杆菌病肺部或肺外的结核病弥漫性或肺外的其他分支杆菌感染PCP复发性肺炎进行性多发性脑白质病反复发生的沙门氏菌败血症脑弓形体病HIV相关的消瘦综合征主要表现