第01章-药物有效性和安全性评价概论

1中国药科大学临床药学教研室周晓辉第一章概论第一节药物有效性和安全性评价目的和意义第二节药物有效性和安全性评价简史第三节新药的寻找第四节药物有效性和安全性评价内容第五节药物有效性和安全性评价程序第一节药物有效性和安全性评价目的和意义y一、定义y新药:指我国未上市销售的药物y药物有效性和安全性评价：是指药物从发y药物有效性和安全性评价：是指药物从发现、筛选、申报，到上市等研制、审批和监督管理等一系列不同阶段的全过程y技术层面y法规层面新药的研发阶段y发现新药阶段：各展所能，国家没有硬性规定，发现有苗头的药物就可以进行新药临床前研究。y新药临床前研究：必须按照国家规定进行，包括药学研究、药理研究等等。按照《药品注册管理办法》及其《附件》的要求进行研究。具体实验方法依据新药审评中心提供的《药物研究技术指方法依据新药审评中心提供的《药物研究技术指导原则》（理论上非强制性，实际操作上是强制性）进行。y新药临床研究：经过新药临床前研究，发现效果好，毒副作用小可申请进行临床研究。y上市：临床研究确认疗效后，经国家批准给予批准文号即可上市销售。新药的研发阶段：从临床前安全有效性研究开始均需严格按照国家规定进行；进行下一项研究均需提交上一阶段研究报告和下一阶段研究申请。批准后方可进行制药业--全球经济发展的重要支柱产业2200亿美元3300亿美元6000亿美元世界医药市场的总销售额2200亿美元1997年2000年2010年制药业是经济效益较大的产业，也是科技含量较高、风险较大的产业22008《财富》世界500强中的制药企业公司世界500强排名销售额利润$millions%changefrom2006$millions%changefrom20061Johnson&Johnson（强生）10761,0951510,576-42Pfizer（辉瑞）14348,418-88,144-583GlaxoSmithKline（葛兰素史克）15145,447610,43254RocheGroup（罗氏）17540,315168,135295Sanofi-Aventis（赛诺菲安万特）17839,97787,204436Novartis（诺华）18139,800811,946677AstraZeneca（阿斯利康）26529,559125,595-78AbbottLaboratories（雅培）31225,914153,6061109Merck（默克）33224,19873,275-2610Wyeth（惠氏）38122,400104,6161011Bristol-MyersSquibb（施贵宝）42719,977122,1653712EliLilly（礼来）45318,634192,95311y二、为什么要进行药物有效性和安全性评价y药品是特殊的商品“人命关天”y药品是特殊的商品人命关天y药品的特殊性、专属性y双重性、质控严格性、时限性y三、历史教训y磺胺酏剂事件与肾功能衰竭(美.1937-38)y磺胺类药于20世纪30年代问世。1937年秋天，美国一家公司用工业溶剂二甘醇代替乙醇和糖来生产一种磺胺酏剂，供应南方的几个州用于治疗感染性疾病当年9至10月间这些地方忽然发个州，用于治疗感染性疾病。当年9至10月间，这些地方忽然发现肾功能衰竭的的病人大量增加。经调查，由于服用这种磺胺酏剂而发生肾功能衰竭的有358人，死亡107人。尸检表明死者肾脏严重损害，死于尿毒症，究其原因，主要是二甘醇在体内经氧化代谢成草酸致肾脏损害所致。y非那西汀致严重肾损害(欧美.1953)y非那西丁系解热镇痛药，1953年以后许多欧洲国家，特别是瑞士，当时的西德和捷克等国家忽然发现肾脏病人大量增加，经过调查证实，主要是由于服用“非那西丁”所致。这种病例欧洲报告了2000例，美国报告了100例，加拿大报告了45例，有几百人死于慢性肾功能衰竭。有关国家政府采取紧急措施，限制含非那西丁的药物出售。此后，这类肾脏损害病人的数目就明显下降。但是也有证据表明，有的病人即使停用非那西丁长达8年以后，还可因肾功能衰竭死亡。y二碘二乙基锡与中毒性脑炎综合症(法1954-56)y1954年，巴黎附近一个小镇的药房，自己研制生产一种含二碘二乙基锡的抗感染药物，治疗化脓性感染。使用后发现有270多人出现头痛、呕吐、痉挛、虚脱、视力丧失等中毒性脑炎的症状，死亡110多人。这是一起未经毒理试验评价所带来的严重教训，锡本身无毒，但当与有机碘结合后，就会变成剧毒物质。y己烯雌酚与少女阴道癌“定时炸弹”(美.1966-72)y己烯雌酚也是一种广泛用于治疗先兆流产的药物。1966年至1969年间，美国波士顿市妇科医院在短时间里遇到8个十多岁的女病人患有阴道癌，比同年龄组20世纪以来报道的阴道癌总数还多。通过流行病学调查证明这种情况与患者母亲在怀孕期间服用己通过流行病学调查，证明这种情况与患者母亲在怀孕期间服用己烯雌酚保胎有关，服药妇女所生的女儿患此癌的危险性比不服此药的大132倍。发现这8个病历以后，其它医院也陆续有相关报道。到1972年，各地共报告91名8～25岁的阴道癌病历，其中49名患者的母亲在怀孕期间肯定服用过己烯雌酚。这个案例说明，己烯雌酚的这种不良反应要在几年、十几年甚至二十年后在下一代身上才暴露出来。3y沙利度胺（反应停）和海豹肢畸形惨案(17个国家.1959-62)y沙利度胺是1957年首先在德国上市的，因它能治疗孕妇的妊娠呕吐，上市后不久就被推广到十几个国家。1961年10月，三位德国医生在当时西德的妇产学科会议上报告了一些海豹肢畸形儿的病例引在当时西德的妇产学科会议上报告了些海豹肢畸形儿的病例，引起了大家的重视，以后其它地方也有报告。通过长时间的流行病学调查，证明这种畸形与患者的母亲在怀孕期间服用“反应停”有关。调查发现，该药在17个国家里共引起海豹肢畸形1万多人，仅当时的西德就有6000多人，日本在1981年前发现309人。此外，该药还引起有时能威胁生命的多发性神经炎1300多例。PHOCOMELIA-海豹胎美国当时的FDA官员FrancesKelsey在审查该药时发现缺乏足够的临床试验数据而拒绝进口。仅仅由于私人从国外携药，只造成9例畸形儿。Kelsey获得了“总统突出贡献联邦公民服务奖”。Frances Oldham KelseyDr. Kelsey (age 87) at the FDA Reception commemorating her induction into the National Women's Hall of Fame y三苯乙醇与白内障(美.1959‐62)y三苯乙醇是20世纪50年代后期，美国一家公司生产的一种降低胆固醇药物。1961年，著名的Mayo医院报告，在服用此药的16例病人中，有6人出现皮肤干燥、头发脱落、白内障等症类似论状，以后其它医院也有类似报告。在强大的舆论压力下，该公司于1962年被迫宣布停止该药的生产并从市场上撤回产品。由于该药品的不良反应潜伏期长，有些病人在停药一年后还会发病，估计在几十万服药者中，发生白内障的有1000多人。三苯乙醇是20世纪50年代后期，美国一家公司生产的一种降低胆固醇药物。1961年，著名的Mayo医院报告，在服用此药的16例病人中，有6人出现皮肤干燥、头发脱落、白内障等症状，以后其它医院也有类似报告。在强大的舆论压力下，该公司于1962年被迫宣布停止该药的生产并从市场上撤回产品。由于该药品的不良反应潜伏期长，有些病人在停药一年后还会发病，估计在几十万服药者中，发生白内障的有1000多人。y氯碘羟喹与亚急性脊髓视神经病(日本.1964‐70)y氯碘羟喹是1933年上市的抗阿米巴药物，后来发现它能防治旅行者腹泻，迅速风行许多国家，包括日本。50年代后期，日本医生发现有许多病人患亚急性脊髓视神经病（简称病）患者可有足麻木刺痛无力瘫痪失明SMON病），患者可有双足麻木、刺痛、无力、瘫痪、失明等症状。由于各地报告的类似病例越来越多，日本厚生省于1967年拨出专款，成立专门委员会对该病的病因进行流行病学调查，委员会里包括微生物学、药理学、神经病学、神经病理学、流行病学、统计学及其它临床学科等方面的专家64人。4年以后，到1971年，才查清氯碘羟喹与SMON病的因果关系。据统计，日本各地因服用此药而患SMON病的11000多人，死亡几百人。y拜斯亭与肌肉无力和致死性横纹肌溶解y2001年8月8日，拜耳公司宣布：即日起从全球市场（除日本外）主动撤出其降低胆固醇药物拜斯亭（西立伐他汀）。拜外）主动撤出其降低胆固醇药物拜斯亭（西立伐他汀）。拜耳公司做出这一决定的主要原因是因为有越来越多的报告证实，拜斯亭单用及与吉非罗齐联合使用时，导致肌肉无力和致死性横纹肌溶解的副反应。横纹肌溶解是一种罕见的潜在威胁生命的不良反应，开始的症状为肌肉无力、疼痛，严重的可能引起肾脏损害。（－－小龙虾）我国的情况央视千手观音我国5 千万残疾人中，1/3为听力残疾，病因的60~80% 是氨基糖苷类抗生素使用不当。5 千万X1/3=1.5千万，1.5千万X0.7=1千3百万人是氨基糖苷类抗生素耳聋，巧合的是位千手观音演员有位是合的是21位千手观音演员有17位是抗生素所致聋哑（央视报道）这种ADE 所致药源性耳聋占80.9%。1.李欣、李燕、吴晓滨等，抗生素合理应用倡议.中国处方药2002.11,（9）:9.2.医院不合理用药年“杀”50万人—唐静波教授4我国的情况y我国每年有近20万人死于“药害”y每年抗生素耳聋3万儿童y乙双吗啉引发白血病左旋咪唑引发药物性脑炎y左旋咪唑引发药物性脑炎y感冒通发生肾损害y口服酮康唑引发急性肝坏死y中药毒副反应绝不能忽视——马兜铃酸：肾衰y中草药注射剂过敏性休克y近年来我国在新药研发方面不尽如人意，大多仿制国外新药，新药审评环节把关不严，惟利是图，出了一系列假药劣药事件y2004年中国药监局受理了10009种新药申请，年中国药监局受理了种新药申请，y美国FDA（食品药品监督管理局）仅受理了148种。¾2005年国家药监局批准新药1113个，¾同期美国FDA批准新药81个。年销售额超过10亿美元的药物称为重磅炸弹。2006年全球销量冠军辉瑞的降脂药Lipitor，其销售额达到了121.87亿美元。迄今为止，我国尚无一个！y四、现实需要y世界医药市场假药泛滥y发展中国家尤其突出y发达国家也不例外发达国家也不例外y我国现状更是迫切，主要表现y百业经药，全民办厂－海南y村村点火，户户冒烟－铜山y“当县长办药厂”“要发财倒药材”“要致富开药铺”y三乱现象依然严重y生产乱、销售乱、使用乱y五、学科发展意义深远y药物有效性和安全性评价需要多学科、各部门、高级人才参与，学科发展极大促进人才培养与积累y学科发展将全面提高药物有效性和安全性评价水平学科发展将全面提高药物有效性和安全性评价水平y合成工艺革新→加固药学基础y分析技术创新→药物质量研究提高y新剂型研制→充分利用资源y药理高通量筛选→克服新药研发瓶颈y毒性研究→提高上市安全性y临床研究→昀终决定新药命运第二节药物有效性和安全性评价简史y一、古代的药物有效性和安全性评价(萌芽期)：19世纪以前y我国古代药物有效性和安全性评价成就辉煌我代药物有效性安性评价就辉煌y神农尝百草－日遇70毒y周代“山海经”120种(动物为多)y“周礼”记载周武王设医师管医药诸事y东汉专置药丞y后汉“神农本草经”365种药y梁代陶弘景“神农本草经集注”730种y唐代设置尚药局：采药师y唐代孙思邈“千金要方”5300种y唐高宗令李绩编著“新修本草”884种y唐高宗令李绩编著新修本草884种y宋代专设“掌药局”、“御药院”y宋代“太平惠民和剂局方”载方788个y宋代法医专著“洗冤案”：毒药及解毒药y明代一代名医药师李时珍著“本草纲目”y药物1892种、药方11000余5y二、近代的药物有效性和安全性评价(发展期)y19世纪－20世纪50年代年代y基础医药学的发展y德国药师1803年提取吗啡y法国药师1820年提纯奎宁