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流感的危害流行性感冒简称流感，是由流行性感冒病毒引起的呼吸道疾病，具有传染性强、流行面广、潜伏期短、发病率高等特点，在儿童、老人及高危人群中的死亡率很高。有数据表明，每年冬季流感爆发期会使全球人口近10％感染致病。流感病毒简介流行性感冒病毒（influenzavirus）简称流感病毒，是引起流行性感冒（流感）的病原体，属于正粘病毒科（Orthomyxoviridae）。(是与粘液蛋白有特殊亲和性病毒中的1科)粘病毒是指对人或某些动物红细胞表面的黏蛋白有亲和力的病毒。正、副粘病毒的区分以其核酸是否分节段为标准，分节段者为正粘病毒，不分节段者为副粘病毒，正粘病毒科只有流感病毒一个种。（一）形态与结构流感病毒具有多形态，一般为球形，也有的呈丝状或杆状，病毒直径为80-120nm。流感病毒的结构主要包括内部的核心、衣壳（核衣壳）和外面的包膜（附图）。Fig.(1)SchematicrepresentationoftheinfluenzaAvirus(Reference[22])1、核心（core）流感病毒的核酸为分节段、负链单股RNA，称为分节段基因组（segmentedgenome）。其中甲型和乙型流感病毒的核酸分为8个节段，而丙型流感病毒的分为7个节段。每一基因节段分别编码不同的蛋白，决定流感病毒的遗传特性。第1~6基因节段分别编码RNA多聚酶（RNApolymerase）PB2、PB1、PA、血凝素（hemagglutinin，HA）、核蛋白（nucleoprotein,NP）、神经氨酸酶（neuraminidase,NA）；第7基因节段编码包膜蛋白，包括内膜基质蛋白（M1）和膜蛋白（M2）；第8节段编码非结构蛋白（nonstructuralprotein,NS）NS1和NS2。流感病毒各基因节段复制后，组装入子代病毒体中，但在组装过程中极易发生基因重组而导致新病毒株的出现，这是流感病毒容易发生变异而出现大流行的主要原因。2、衣壳（caspid）核蛋白是流感病毒的主要结构蛋白，构成病毒衣壳卷曲包绕在RNA外，并与3种RNA多聚酶（PB1、PB2、PA）一起与RNA节段形成核糖核蛋白（ribonucleoprotein，RNP），即螺旋对称的核衣壳。RNA多聚酶PB1、PB2、PA与RNA的转录有关，核蛋白的抗原性稳定，很少发生变异，具有型特异性。3、包膜（envelop）流感病毒包膜由内向外，可分为内膜基质蛋白（matrixprotein,MP）和脂蛋白（lipoprotein，LP）两层。内膜基质蛋白M1，是包围在病毒核心外的一层膜结构，介于核蛋白与脂质双层膜之间，与组成脂质双层膜的类脂紧密结合，在维持病毒形状与完整性上起重要作用，具有型特异性。脂蛋白层是脂质双层膜的结构成分，来源于宿主细胞膜或核膜。基质蛋白M2为镶嵌其中的膜蛋白，形成膜通道，有利于病毒脱壳及血凝素的生成。流感病毒包膜上镶嵌的两种糖蛋白向外突出形成刺突（spike），一种是血凝素（hemagglutinin，HA），另一种是神经氨酸酶（neuraminidase,NA）。HA的数量是NA的4~5倍。(1)血凝素（HA）流感病毒与宿主细胞的结合部位，是病毒侵入宿主细胞所必需的，因能与多种动物（如鸡、豚鼠）及人类红细胞表面的糖蛋白受体相结合并引起红细胞的凝聚而得名。HA是流感病毒的主要中和抗原，其表面有五个抗原决定簇，抗HA抗体能够抑制血凝及中和病毒，抑制病毒从感染细胞中释放出来，是重要的保护性抗体。这一重要特征使抗HA的抗体能够对流感病毒产生免疫作用。但HA的抗原结构极易发生改变，从而导致其抗原性的变异，这也成为流感病毒亚型分类的主要依据。(2)神经氨酸酶（NA）具有酶活性，可水解宿主细胞糖蛋白末端的N-乙酰神经氨酸，有利于成熟病毒的释放，并可防止新生病毒体的聚集。NA也具有抗原性，抗NA抗体可以抑制新生流感病毒从宿主细胞内释放，但没有中和病毒的作用。NA的抗原结构较易发生变异，是流感病毒亚型划分的另一依据。（二）分型、变异与流行根据核蛋白与内膜基质蛋白M1抗原性的不同，可把感染人类的流感病毒分为甲(A)、乙(B)、丙(C)三型。其中甲型流感病毒对人类及多种动物有致病力，是Smith于1933年从雪貂的鼻腔分泌液中首次分离出来的。乙型流感病毒仅对人类有致病力，是1940年由Francis和Magill发现的。丙型流感病毒于1947年由Taylor发现，是对人类危害较小的非临床病原体。各型流感病毒又根据其表面HA及NA抗原性的不同再分为若干亚型，目前已发现16个HA亚型（H1~H16）和9个NA亚型（N1~N9），而病毒的命名也是据此表示的，人类间流行的亚型主要是H1、H2、H3和N1、N2。流感病毒的抗原性结构由于分节段基因组的存在，使病毒在复制中易发生重组变异，从而产生新的亚型。通过对世界上过去流感流行的资料分析发现，甲型流感病毒的表面抗原HA、NA最易变异，二者可同时变异，也可分别变异。乙型和丙型流感病毒的抗原性比较稳定。自1933年分离出甲型流感病毒以来，已发生多次世界性的大流行（附表）以及大流行间期的小流行。其流行规模的大小，主要取决于病毒表面抗原变异幅度的大小。附表甲型流感病毒抗原变异情况流行年代病毒亚型代表病毒株*抗原结构1934-1946A（原甲型）A/PR/8/34H0N11946-1957A1（亚甲型）A/FM/1/47H1N11957-1968A2（亚洲甲型）A/Singapore/1/57H2N21968-1997A3（香港甲型）A/HongKong/1/68H3N21977-A1A3（香港甲型与亚甲型）A/USSR/90/77H1N1*代表病毒株：型别/病毒分离地点/毒株序号/分离年代（19××），例如，A/HongKong/1/68表示甲型/香港/1/1968年。流感病毒的变异与流感的流行性密切相关，可分为抗原性漂移（antigenicdrift）和抗原性转变（antigenicshift）。变异幅度小，属于量变的称抗原性漂移，是由核酸序列的点突变致使HA和NA抗原表位发生某些改变或人群免疫力选择性的不同而造成的，可以使流感病毒不受宿主免疫系统的作用。这类变异属于亚型内变异，可引起中小流行。若变异幅度大，即新毒株的HA和/或NA完全与前次流行株失去联系，形成新的亚型，属于质变的则称抗原性转变，是由核酸序列不断的突变积累或外来基因片段重组所致。这种抗原性的转变使人群原有的特异性免疫力失效，因此可以引起大规模甚至世界性的流感流行。关于流感病毒抗原性转变的机制有两种学说，一种是基因突变（genemutation），流感病毒经过人群免疫力的自然筛选，抗原性的变异经历一个从量变到质变的过程，直至形成新的亚型，这一过程需要10~15年；另一种是基因重新配对（genereassortment），新的流感病毒亚型来源于人类流感病毒不同亚型之间或人类与动物流感病毒之间的基因重新配对，如1957年的H2N2亚型的HA、NA、PB1的基因来自于禽流感病毒，其他5个基因片段来自于人类的H1N1亚型；1968年的H3N2亚型是由人类的H2N2亚型与一株鸭流感病毒基因重新配对产生的。1999年，香港首次从人体中分离得到H9N2亚型禽流感病毒。禽流感（avianinfluenza,AI）是由甲型流感病毒引起的一种急性传染病，主要发生在禽类，也发生在哺乳动物甚至人类。迄今，已有多起世界高致病性禽流感暴发的报道。研究发现，高致病性禽流感的致病性极强，可导致家禽近100%死亡，1g受污染的禽类粪便所含的病毒可以感染100万只家禽，对禽类危害较大的有H5、H7、H9亚型毒株。一般情况下，禽流感病毒不感染鸟类以外的动物。2003年12月至2004年3月，禽流感（H5N1）在日本、韩国、越南、泰国、中国等国家出现，其中越南、泰国出现人类感染禽流感病毒的病例并造成死亡。流感病毒感染过程流感病毒经飞沫传播，进入呼吸道，然后侵入呼吸道黏膜细胞并进行增殖。病毒的复制过程分为吸附、穿入、脱壳、生物合成及装配与释放五个步骤。（一）吸附（absorption）带有流感病毒颗粒的飞沫（直径一般小于10μm）侵入呼吸道后，病毒的NA破坏神经氨酸，使粘蛋白水解，糖蛋白受体暴露，从而实现糖蛋白受体与HA（含糖蛋白成分）的结合。这是一种专一性吸附，具特异性，能被抗HA抗体所抵制。（二）穿入（penetration）流感病毒在与易感细胞结合后，在其附着处的细胞膜内陷，形成一个将包膜病毒包囊在内的小体，然后病毒包膜与宿主细胞融合。（三）脱壳（uncoating）在宿主细胞溶酶体酶的作用下，衣壳脱去，释放出病毒RNA。（四）生物合成（biosynthesis）流感病毒RNA被转运到细胞核内，在RNA多聚酶的参与下，以亲代病毒-ssRNA为模板，复制出互补的+ssRNA，形成复制中间型。然后复制中间型解链，互补的+ssRNA发挥mRNA的功能，翻译出病毒结构蛋白和酶；同时以互补的+ssRNA为模板，复制出大量的子代-ssRNA（附图）。-ssRNA+ssRNAdsRNA（中间型）+ssRNA-ssRNA子代-ssRNA结构蛋白和酶翻译复制解链复制附图负股单链RNA（-ssRNA）病毒（如流感病毒）的生物合成（五）装配与释放（assemblyandrelease）合成的子代病毒RNA和衣壳蛋白在胞质中参加装配，形成子代病毒核衣壳。然后以出芽的方式，不断通过细胞膜，释放到胞外，同时获得包膜，从而成为有感染性的真正意义上的子代病毒。新生的子代病毒即由感染的呼吸道黏膜向周围组织扩散。【流感病毒在细胞膜上获得包膜，然后以出芽的方式释放出成熟病毒。病毒的出芽释放不直接引起宿主细胞死亡，因为细胞膜在出芽之后可以被修复，宿主细胞仍能进行正常的新陈代谢。病毒以出芽方式释放后，也将病毒成分留在细胞膜上，使感染细胞具有免疫原性，引起免疫应答。包膜上的脂质来自宿主细胞，可因在不同细胞内增殖而不同，但包膜的蛋白质由病毒的核酸编码，故具有病毒的特异性及免疫原性。】【附注：抗原是指一种能刺激人或动物机体产生抗体或致敏淋巴细胞，并能与这些产物在体内或体外发生特异性反应的物质。抗原的基本能力是免疫原性immunogenicity和反应原性reactiongenicity。免疫原性又称为抗原性，是指能够刺激机体形成特异抗体或致敏淋巴细胞的能力。反应原性是指能与由它刺激所产生的抗体或致敏淋巴细胞发生特异性反应。具备免疫原性和反应原性两种能力的物质称为完全抗原，如病原体、异种动物血清等。只具有反应原性而没有免疫原性的物质，称为半抗原，如青霉素、磺胺等。半抗原没有免疫原性，不会引起免疫反应。但在某些特殊情况下，如果半抗原和大分子蛋白质结合以后，就获得了免疫原性而变成完全抗原，也就可以刺激免疫系统产生抗体和效应细胞。在青霉素进入体内后，如果其降解产物和组织蛋白结合，就获得了免疫原性，并刺激免疫系统产生抗青霉素抗体。当青霉素再次注射人体内时，抗青霉素抗体立即与青霉素结合，产生病理性免疫反应，出现皮疹或过敏性休克，甚至危及生命。】病毒在黏膜上皮细胞内增殖，造成这些细胞变性、坏死、脱落，黏膜充血、水肿，腺体分泌增加。经过1~2天的潜伏期，感染者即可出现流感症状，如打喷嚏、鼻塞、咳嗽等。病毒在上皮细胞内复制，很少入血，但可释放内毒素样物质入血，引起全身中毒症状，如发热、头痛、全身酸痛、疲乏无力、白细胞数下降等。流感病毒感染发病率虽高，但一般数日内自愈。幼儿或年老体弱者易继发细菌感染，如合并肺炎等，病死率高。抗流感药物的靶点基于对流感病毒复制周期（replicativecycle）的理解，可以发现，抑制或阻断其中的任一环节均能实现对流感的控制。结合流感病毒的结构和功能，可以用来设计抗流感药物的靶点有：神经氨酸酶（neuraminidase,NA）、血凝素（hemagglutinin，HA）、RNA多聚酶、M2离子通道。其中又以NA最受关注，后面将单独加以详述。在此先对后三者做一简述。（一）血凝素（hemagglutinin，HA）HA是由3条相